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流行性出血热 (肾综合征出血热),Epidemic Hemorrhagic Fever,EHF (Hemorrhagic Fever with renal syndrome,HFRS),流行性出血热概述,流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever)属于病毒性出血热中的肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome HFRS),是以鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。 临床表现发热、休克、出血和肾功能衰竭 流行于许多国家,我国为重疫区。,【定义与概述】,病毒性出血热共13种,分为有肾损及无肾损两大类。 在我国主要为肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)。 我国称流行性出血热 (epidemic hemorrhagic fiver,EHF); 朝鲜称朝鲜出血热 (Korean hemorrhagic fever,KHF); 苏联称出血性肾病肾炎 (hemorrhagic nephrosonephritis,HNN); 特异性血清学诊断及病原学的确立,1982年世界卫生组织统一定名为肾综合征出血热。,病毒性出血热分类,流行性出血热发病简史(1),流行性出血热(EHF):在我国的发生情况应当追溯到1935年,日本士兵在我国东北森林草原地带发生EHF,曾误诊为“出血性子斑”、“异型猩红热”、“急性肾炎”和“出血性斑疹伤寒”。 1938年7月在绥芬河流域的二道岗,有20名士兵患EHF,当时称“二道岗热”。 1939年912月日本骑兵在孙吴演习,20人患EHF,6人死亡,当时称“孙吴热”; 1940年在黑河附近日本士兵236人患EHF,死亡26人,当时称“黑河病”;同时期在日本驻军所在地,如永安、三江、北安和延边等地均发生EHF,当时延边地区称EHF为“间岛热”。,流行性出血热发病简史(2),1941年日本军队曾报告,在出兵东北的百万日军中有12000人患EHF,病死率高达30%;1942年虎林发生102例EHF,死亡15人,当时称“虎林热”。 1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病,统称为流行性出血热。我国自1950年黑龙江省发生18例EHF病人后,年年都有EHF病例发生,只不过当时是一种农村病(也就是90%以上的病例都是农民),对广大人民群众来说,可能是有点陌生。,流行性出血热病原学,早期出血热病原研究,日本军国主义侵略和统治我国东北期间,日军侵略军进入疫源地后,曾遭受自然疫源性疾病出血热等的威胁。1940年由日本军医中将石井四郎主持成立了关东军第731部队,本部设在哈尔滨平房,外地设有4个支队,孙吴为其中支队之一,番号为“673”部队。 “731”部队1938年新定的课题:关于探索“孙吴热”病原体的研究。北野政次,杨柏林.屠刀下的马路大-731在孙吴(之四).黑河日报 1985年8月28日第4版.,1940年建的731部队孙吴支队 (673部队)实验场遗址。,流行性出血热病原学,1976年李镐汪发现黑线姬鼠肺组织携带本病相关病毒 1978年首次成功分离 1981年我国宋干、严玉臣等黑线姬鼠分离到汉滩病毒(A9及A16株),当年分离到我国首批家鼠型抗原(R22) 确定一个型:在一个基因片段中25%的核苷酸序列与其他所有一致HV不同 确定一个亚型:5%24%不同 确定同一个亚型:差异小于4%,流行性出血热病原学,流行性出血热病毒(EHFV)属布尼亚病毒科(Bunyaviridae),汉坦病毒属(Hantavirus,HV),现统称汉坦病毒(HV)。本病毒为有膜RNA病毒,形态有圆形,或卵圆形,病毒核心为基因组RNA和核壳,外层为脂质双层包膜,表面是糖蛋白,直径70210nm。,病原学(Etiology),RNA病毒, 圆形或卵圆形 有核心,双层包膜、 外膜有突,流行性出血热病原学,病毒的基因组、结构蛋白及其功能:汉坦病毒的基因组由L、M和S三个片段组成。 S片段编码病毒核蛋白,有较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇。核蛋白可诱导机体产生非中和抗体,有利于早期诊断。,流行性出血热病原学,M基因编码膜蛋白,分为G1和G2。G1区有抗原决定簇的主要部位,毒力基因可能也在G1区 膜蛋白可能是产生中和抗体、血凝抑制抗体、细胞融合和细胞免疫等的主要功能部位。 L片段编码病毒多聚酶(或转录酶)蛋白,在病毒复制中起主要作用。,流行性出血热病原学,汉坦病毒的血清分型 : 型-汉滩病毒(Hantaan virus HTNV),病毒分离来自韩国的黑线姬鼠,又称野鼠型。病情属重型。 型-汉城病毒(Seoul virus SEOV),病毒分离来自韩国汉城褐家鼠和日本实验室大鼠,又称家鼠型,病情属中型. 我国以 、型为主,流行性出血热病原学,型是普马拉病毒(Puumala virus PUUV),病毒分离来自芬兰棕背鼠,主要宿主动物是欧洲棕背,流行于北欧地区。病情属轻型。 型是希望山病毒(Prospect Hill virus PHV),病毒分离来自美国草原田鼠,主要宿主动物是美国田鼠,又称田鼠型,但迄今未见致病。以上4个血清型已被WHO认定。,流行性出血热病原学,近年来又发现汉坦病毒新的血清型,贝尔格莱德-多布拉伐病毒(Belgrade-Dobrava Virus);泰国病毒(Thai virus Thaiv);索托帕拉雅病毒(Thottapatayam virus TPMV);莫尔托-卡尼翁病毒(Muerto-Canyon virus)等;未被WHO认定。,病原学(3),敏感的细胞培养:Vero E6 IgM抗体发病13天检出,56病日达到高峰,10-14病日开始下降,半年后多转为阴性。 IgG抗体,一般在病后10-14天达到高峰,以后仍继续升高,半年后可检出高滴度抗体,其后,可缓慢降低,但多可长期存在。 黑线姬鼠接种HV10天后试验(尿、粪便、唾液排毒): 查出病毒时间:血液(712天)、唾液(940天)、尿(9360天)、粪便(1240天)、肺(12180天)、肾(1518天)、唾液腺(1240天)腮腺(1246天)。 将HTNV阳性鼠的血、尿、粪便涂布于布、纸、草片上,在PH6.57.5、415条件下,48h仍有感染性。病毒滴加于水、米饭和馒头中48h仍有较强感染性。,图注:汉滩病毒的超薄切片以及它的负染原始型EHF病毒(汉滩76-118株),感染Vero-E6细胞14天后的超薄切片。细胞间隙中见到的病毒颗粒从形态上与中国分离的EHF病毒相同,细胞病变也相似,在粗面内质网(RER)系统增生的同时,次级溶酶体增多,胞浆基质内微管(Mt)和微丝(Mf)也显著增多。插图分别用负染(左),流行性出血热病原学,理化特性 本病毒对脂溶剂敏感,乙醚、氯仿、丙酮、苯、氟化碳,去氧胆酸盐等均可灭活。一般消毒剂及戊二醛也可灭活。在pH5.0以下,温度601小时,紫外线照射30分钟可使之灭活。,流行性出血热流行病学,流行病学 传染源(1),鼠类是主要传染源。黑线姬鼠是亚洲地区的主要传染源,欧洲棕背是欧洲地区的主要传染源。在国内农村的主要传染源是黑线姬鼠和褐家鼠。东北林区的主要传染源是大林姬鼠。城市的主要传染源是褐家鼠,实验动物室的主要传染源是大白鼠。此外,黄胸鼠、小家鼠、巢鼠、普通田鼠等亦可为本病的传染源。 迄今世界上已发现173种陆栖脊椎动物感染HV,我国发现67种。 我国EHF发病数占全世界的90%以上,九十年代以来全国发病数波动在5万-6万例之间。,流行性出血热相关鼠种,社鼠,小家鼠,大仓鼠,流行性出血热相关鼠种,黑家属,流行性出血热相关鼠种,鼢鼠,流行性出血热相关鼠种,花鼠,流行性出血热相关鼠种,臭句青:属于食虫目,体重40-60克,体细长,吻尖,耳较大,尾基部粗,末端细。全身烟灰色,体侧有臭腺,可散发特殊臭味。家野两栖。,流行性出血热相关鼠种,东方田鼠:中型野鼠,成鼠体长可达150,尾长略超过体长的1/3。后足有5个足垫。背部黑褐色,腹部灰白色,尾毛上下两色。喜居潮湿处,故称沼泽田鼠。善游泳,可潜水。,流行性出血热相关鼠种,巢鼠(Micromys minutus Pallas),流行性出血热相关鼠种,棕背平:中小型野鼠,体型粗胖,尾短而细,仅为体长1/3;耳大,四肢较短。背部红棕色,体侧及腹部灰白色,尾毛上灰黑,下灰褐色。喜居林区地势高而干燥处。每年繁殖2-4次,每胎4-13只。,流行性出血热相关鼠种,红背平:脚掌前部有毛,耳较小,匿于毛下;夏毛背部锈红或棕红,腹部污白,尾毛上侧与背毛近似,下侧土黄;冬毛较浅,背部锈红色的毛区变窄,尾的下侧呈白色。喜居于低洼潮湿处。每年2-3胎,每胎5-6只。,流行性出血热相关鼠种,黑线仓鼠,流行性出血热相关鼠种,褐家鼠:实验大白鼠是褐家鼠的变种,成鼠体重150左右,最重可达850;多疑;每年繁殖6-8次,每胎7-10只,寿命可达2年。,流行性出血热相关鼠种,黑线姬鼠:体长65117,喜居于向阳、潮湿、近水处;每年繁殖35胎,每胎57只;仔鼠约需3个月成熟,平均寿命一年半。,流行性出血热相关鼠种,黄喉姬鼠,流行性出血热相关鼠种,小林姬鼠,流行性出血热相关鼠种,五趾跳鼠,流行性出血热相关鼠种,大林姬鼠:体型比黑线姬鼠粗壮,耳较大,前折及眼,前后足均有6个掌垫。背部无条纹,腹部灰白色,尾毛上棕黑而下白。,流行性出血热相关鼠种,三趾跳鼠,流行病学 传播途径,1 呼吸道传播:即通过携带病毒的鼠类的排泄物(尿、粪便、唾液)污染尘埃形成的气溶胶吸入,被认为是主要的传播方式。 2 伤口传播:即鼠类的排泄物、分泌物由破损的皮肤或粘膜侵入人体。 3 消化道传播:HV可在水和食物中存活较长时间,进食被HV污染的水和食物,经口腔或消化道粘膜发生传播。 4 虫媒传播:带病毒的革螨、恙螨的叮咬。已证实螨体可分离出病毒,病毒可经卵传代,但其在传播中的实际意义还有待进一步确证。 5 垂直传播:孕妇可通过胎盘将病毒传给胎儿。 尚未发现人人传播和医院内传播。,流行病学 易感人群(1),不同性别、年龄、职业和种族的人群对汉坦病毒具有普遍的易感性,均能引起发病,但感染病毒后仅小部分人发病,大部分呈隐性感染状态。国内监测结果证实:家鼠型疫区人群自然感染率最高,其次为混合型疫区,姬鼠型疫区最低。 性别分布:人群隐性感染率,姬鼠型和混合型疫区男性高于女性;而家鼠型疫区则女性高于男性。 年龄分布:在姬鼠型疫区和以姬鼠型为主的混合型疫区,以1645岁人群隐性感染率高,06岁及60岁以上较低;但家鼠型疫区则以36岁以上的隐性感染率高,015岁的也有较多的感染。 职业分布:农民隐性感染率较高,其次为中小学生和工人,其他职业感染较少。,流行病学 易感人群(2),隐性感染者IgG抗体滴度1:101:80者占90%以上,说明自然隐性感染者抗体滴度绝大多数处于较低水平。该病病后可获得持久性免疫力,极少见到二次感染病例的报道。 病后可获持久而稳固免疫力,极少见二次感染报告,短者一年,长者达36年以上,重型病例比轻型病例持续时间长。,流行病学 流行特征(1),本病广泛分布于亚洲、欧洲、非洲、南北美洲和大洋洲,包括中国、朝鲜,日本、苏联、芬兰,丹麦、瑞典、挪威、荷兰、波兰,捷克斯洛伐克、匈牙利、罗马尼亚、保加利亚、前南斯拉夫、希腊、瑞士、比利时、英国、法国等78个国家。 我国目前除青海、新疆外,其他省、自治区、直辖市均有病例发生。 国家双峰:春(夏)峰(36月),(秋)冬峰(10月次年1月) 我省双峰:春(夏)峰(46月),(秋)冬峰(10月12月),世界动物感染汉坦病毒的分布,19302002年肾综合征出血热报告病例在世界的分布,中国各省(直辖市、自治区) 流行性出血热病例首发年,中国流行性出血热疫区19851995年病人血清学分型结果,19502004年肾综合征出血热 的发病率和病死率,
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