药物不良反应 与药源性疾病,药物（drug）：用于预防、诊断和治 疗疾病的化学物质。药理作用 药物具有两重性不良反应,2007年3月29日, 培高利特因导致心脏瓣膜病而撤出美国市场。 5月21日,新英格兰医学杂志发表了美国的一项荟萃分析, 显示罗格列酮增加心梗和心源性死亡的危险。 8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁或以下婴幼儿。,美国每年因严重药物不良反应而住院者和病人在住院期间发生严重不良反应者占住院病人总数的6.7，因此而死亡的占住院总人数的0.32。因药品不良反应而死亡的人数为10.6万（7.613.7万），居各类死亡的第46位。发展中国家住院病人中药品不良反应发生率为1020。我国每年约5001000万住院者发生药品不良反应，约19.2万人死亡。,据北京药品不良反应监察中心对19931999年期间5900份北京地区药品不良反应报表分析表明，引起不良反应的药品种类中，抗生素占首位（48.2），中药以13.4的比例占第二位。北京医科大学第三医院对1994至1999年10月因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位。,中药不良反应导致的主要器官损害包括消化道出血、肾损害、药物性肝炎、严重心律失常等。常用的丹参、鱼腥草、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。,第一节 药物不良反应,一、基本概念1. 药物不良反应 （Adverse Drug Reaction, ADR）,WHO：药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。 我国药品不良反应报告和监测管理办法：合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关或意外的有害反应。 排除有意的或意外过量用药或用药不当 （配伍用药）所引起的反应。,2. 药物不良事件 （Adverse Drug Event, ADE）,WHO：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，不一定与该药有因果关系。临床新出现的偶然事件及不良反应。如用药期间出现的病情恶化，并发症，化验结果异常，各种意外事故（骨折、车祸等）、各种原因的死亡等。,3. 药物严重不良反应事件,1）引起死亡 2）致癌、致畸、致出生缺陷 3）有生命危险并能导致永久或显著的伤残 4）对器官功能产生永久损伤 5）导致住院或住院时间延长,4. 群体不良事件,对健康人群进行免疫防治过程中，因使用药物而出现的多人非正常医学反应事件。,二、药物不良反应的类型,1A型药物不良反应（type A adverse drug reactions)又称剂量相关的不良反应(dose-relatedadverse reactions)。为药理学作用的延伸，或由药物或其代谢产物引起的毒性作用所致。 特点：常与剂量有关，可预测，发生率高，但死亡率低。,1) 副作用(side effect)药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。由药物固有的药理作用所产生。随用药目的不同，副作用可转换。原因：药物的选择性低，作用广泛。,2) 毒性作用(toxic effect)药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神经系统慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统。减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。,氨基比林致粒细胞减少症 氨基比林于1893年合成, 1909年进入美 国市场。1922年以后, 德、英、美、丹麦、 瑞士、比利时等国逐渐发现, 许多服过此药 的病人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状, 临床检验结果为白细胞减少或粒细胞减少症。 调查最终证实, 氨基比林可导致粒细胞缺乏。从19311934年, 仅美国就因此而死亡 1981人, 欧洲死亡200人。,非那西丁致严重肾损害1953年以后，欧洲许多国家忽然发现肾脏病人大量增加, 经调查证实, 主要是由于服用非那西丁所致。欧洲报告了2000例, 美国报告了100例, 加拿大报告了45例, 几百人死于慢性肾功能衰竭。有关国家紧急限制含非那西丁的药物出售。有证据表明, 即使停用非那西丁长达8年以后, 还有人因肾功能衰竭而死亡。,龙胆泻肝丸导致肾损害龙胆泻肝丸中的关木通含马兜铃酸 , 1964年曾报道马兜铃酸造成的肾损害,因是个例, 未引起重视。1993年, 比利时医学界发现马兜铃酸导致肾病, 国外将其称为“ 中草药肾病 ”。北京中日友好医院自1998年10月起共收治100多例此类患者, 其中最多的是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害。协和医院、朝阳医院等亦多次有此类病例。SFDA下发通知, 自2003年3月1 日起对含关木通的“ 龙胆泻肝丸” 严格按处方药管理 , 后于4月2日取消了关木通的药用标准, 要求用木通代替。,药物性耳聋据调查, 我国有1770万听力语言残疾人 , 其中七岁以下聋儿达 80 万 , 老年性耳聋有 949 万 , 由于用药不当造成的约占20%, 并以每年 24万人的速度递增。目前已发现能引起听神经损害、导致耳聋的药物有百余种 。,3) 后遗效应(residual effect)停药后仍残留在体内的低于最低有效治疗浓度的药物所引起的效应。短暂的 如巴比妥类催眠药物在次晨引起的宿醉现象。持久的 如长期应用肾上腺皮质激素停药后引起的肾上腺皮质功能减退。,4）首剂效应（first-dose response)某些药物在开始应用时，由于机体对其作用尚未适应，反应较强烈，多为一过性。哌唑嗪， ACEI， 钙通道阻滞剂5）继发反应（secondary reaction)由药物的治疗作用所引起的间接后果，又称治疗矛盾。二重感染， 利尿排钾易致强心苷中毒,6）撤药反应（withdrawal response)机体对长期应用的药物产生了适应 性，如突然停药或减量过快，致机体调节功能失调，出现症状反跳。糖皮质激素，受体阻断剂，抗高血压药,2B型药物不良反应（type B adverse drug reactions)又称与剂量不相关的不良反应(non-dose-related adverse reactions)。是与正常药理作用无关的异常反应。 特点：与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率较低，但死亡率高。,1）特异质反应 (idiosyncraticreaction)：发生在有遗传性药物代谢异常或反应变异的个体，多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。伯氨喹致严重的溶血性贫血异烟肼致多发性神经炎,2）变态反应（allergy reaction)是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种异常反应，由免疫系统介导，停药后反应消失。,3）致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。,致癌作用大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。某些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。,乙双吗琳诱发白血病 乙双吗琳自20世纪80年代初批准生产，治疗牛皮癣见效快, 价格便宜。乙双吗琳是一种免疫抑制剂, 能抑制DNA的合成, 易引发白血病, 而且潜伏期较长, 一般为3个月到15年, 患者难以察觉到它的危害。我国牛皮癣患者数千万, 每年都有部分患者因使用乙双吗琳导致白血病。患者以2050岁之间最多。,乙双吗琳早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国卫生部从上世纪80年代初开始收集其不良反应信息, 是近20年来报告例数最多的5种药品之一。从1999年开始, 国家药监局每半年就对列入“黑名单”的药物组织专家进行审核,乙双吗琳等药物因上报资料不全未被列入禁药。SFDA于 2002年10月正式发文, 停止该品种的使用。,致畸作用 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常如是可逆的，新生儿可正常。不可逆的少数引起胎儿出生前死亡，大多数则可使娩出的新生儿出现异常。功能异常：内分泌和免疫系统、大脑和器官等。结构异常：全身发育异常。新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用。,已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英、丙戊酸、丙卡巴嗪、沙利度胺(反应停)等。,致突变作用 药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变。突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。,突变如发生在体细胞，可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。,己烯雌酚与少女阴道癌 19661969年间, 美国波士顿市妇科医 院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道 癌, 比同龄组20世纪以来报道的阴道癌总数 还多。流行病学调查证明与患者的母亲在怀 孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生 的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。,至1972年，各地共报告91名 825岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。该案例说明, 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。,孕激素与女婴外生殖器男性化孕激素曾广泛应用来防治流产。1950 年, 美国霍普金斯大学医院的医生发现, 一些女性患儿的外生殖器像男孩, 但化验尿中没有男性激素, 手术探查时腹腔内却是女性的内生殖器。流行病学调查证明, 这些患儿的母亲怀孕期间曾应用孕激素保胎。1939年至1950年，美国发现600多例。,三、常用药物的不良反应 （一）抗菌药物的不良反应1. 内酰胺类抗生素1）胃肠道反应2）过敏反应：交叉过敏3）肾损伤：头孢唑啉、头孢噻吩4）中枢神经系统反应5）二重感染,2. 氨基糖苷类抗生素1）耳毒性2）肾毒性3）神经肌肉麻痹4）过敏反应,3. 喹诺酮类 1）关节软骨毒性：围生期妇女及12岁以下儿童禁用。 2）中枢神经毒性 3）肝、肾、心毒性 4）变态反应：光毒性 5）低血糖,（二）非甾体抗炎药的不良反应1.胃肠道损害2.肾损害3.肝损害4.对心血管系统的影响5.其他：过敏、阿司匹林哮喘、瑞夷综合征、出血倾向。,（三）糖皮质激素的不良反应1. 肾上腺皮质功能紊乱2. 引起高血压、糖尿病3. 诱发或加重感染4. 诱发或加重溃疡病5. 骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓,四、药物不良反应发生机制,诱发因素患者：内因 年龄、性别、遗传、疾病外因 环境、医生的处置药物：药物本身其它成分,（一）A 型不良反应发生机制 1. 药动学原因：药物的吸收、分布、与血浆蛋白结合、与组织结合、肾脏排泄、生物转化等。 2. 靶器官敏感性增强,（二）B 型不良反应发生机制 1.药物的有效成分的分解产物、添加剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂、药物生产过程中产生的杂质。 2.患者遗传异常、免疫异常,四、药物不良反应的预防1. 了解患者过敏史或药物不良反应史2. 特殊群体用药须谨慎：老人、小儿、孕妇、哺乳妇3. 肝肾疾病患者慎选药4. 避免不必要的联合用药5. 慎用新药6. 注意观察，定期检查,五、药物不良反应监测,药品管理法规定: 国家实行药品不良反应 报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医 疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使 用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药 有关的严重不良反应 ,必须及时向当地省、自 治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫 生行政部门报告。,