药品生产管理 和质量管理 唐芳麟,审计模版,2007年3月开始,国家局药品认证中心官方网站陆续发布药品生产企业GMP内部审计参考模版，即 质量管理部门审计； 生产管理部门审计； 产品工艺验证审计； 供应商审计； 委托生产审计； 制药用水审计； 空调净化系统审计； 产品质量回顾的审计； 自动化和计算机系统审计等九个审计模版,内部审计模版编写说明,根据药品GMP及相关要求，为统一药品生产企业内部审计的模式，帮助药品生产企业完善药品质量管理体系，降低药品生产中的质量风险。我们现发布质量管理部门审计、生产管理部门审计、产品工艺验证审计、供应商审计的审计、委托生产审计等五个审计模版，其他专题的审计模版将陆续发布。 本模版适用于药品生产企业进行的药品GMP内部审计（自检），如果企业当前的技术和管理水平难以适应审计的要求，可以聘请专业化咨询公司或技术顾问进行审计，但必须如实记录咨询师或技术顾问的背景和资格情况。审计小组应对审计承担责任，任何人不得干扰和限制其质量管理责任。 药品GMP审计是完善和提高产品质量管理的过程，希望所有药品生产企业参考这些模版详细地对药品GMP的执行情况进行考察，及时发现问题并在进行风险评估的基础上，制定整改方案，尽快改进提高。同时配合内部培训，提高全体员工的质量保证意识。 药品GMP内部审计参考模版并非强制性技术标准，企业可以根据药品GMP原则和自身情况进行调整，但企业负责人和质量管理负责人必须认真对待药品GMP内部审计，及时发现和纠正任何背离药品GMP和违反产品注册标准的行为。 在药品生产企业接受药品GMP检查时，建议向检查员出示按照本模板完成审计的有关报告及记录，以作为检查员判定企业执行药品GMP情况的参考材料。 每一个参考模版均包括审计报告、审计记录、存在问题及整改建议。审计报告中需有明确的审计结论，对审计发现的问题应结合企业整个质量体系、生产产品进行风险评估，同时提出整改方向的建议。审计人员在审计过程中所作的详细记录，建议作为审计报告附件。 建议药品GMP内部审计每年至少进行一次，在此基础上进行完善和改进。审计工作完成后至少呈报给企业最高质量负责人。定期评审企业质量管理体系是否符合药品GMP要求，确保药品质量的安全、有效是企业负责人的质量责任。 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心二七年三月,GMP内部审计模版发布的目的和意义 帮助药品生产企业完善质量管理体系，降低药品生产中的质量风险 针对药品生产质量管理中最容易出现质量事故的环节，制订了更严格和详细的操作规范 渗透了CGMP的理念,逐步与国际GMP接轨,GMP内部审计模版与GMP规范的主要差别 企业内部审计（自检）的操作建议，增强了执行GMP的可操作性 主要针对软件 ，对硬件没有提出特别的要求 审计模版引入了CGMP（Current GMP）理念 审计模版引入了风险管理理念 发现缺陷风险评估缺陷分级整改措施跟踪记录,风险评估是GMP规范的发展方向 依据：ICH Q9（风险管理办法），已成为美、欧、日等发达国家的共同指导文件 FDA：21世纪的CGMPRisk based approach 欧洲GMP：出台具体的风险评估办法细则 提出风险评估要求，强调风险评估与整个质量体系相结合 局部缺陷是否由于质量体系的缺陷所引起？ 单一产品或批次的缺陷是否与其它批次或产品有影响？,GMP内部审计指南起草的过程 起因：06年药品质量事故频发，药监部门飞行检查及企业自检缺少指南性文件 解决方案：针对风险最大的GMP管理环节起草审计模版 起草过程 06年11月初开始定题 11月下旬，在广州召开三个专题的讨论会 12月下旬，在广州召开另两个专题的讨论会 07年2月，定稿,修订和提升现行规范和认证检查标准是必然趋势,今年1月1日起正式实施修订的现行GMP认证检查评定标准，从原来的235条增加到259条。新标准加强了对企业软件的监督检查，细化了对企业人员配置、质量控制、物料采购、文件管理等方面的检查项目； 我国98版GMP与国际GMP规范和相关标准的差距巨大，主要体现在质量管理理念上；加之我国的GMP过于简单，除了主体文件的文字数量与国际相比存在差距之外，对很多具体的操作缺少详细的指导，而美国和欧盟的GMP都有大量的附件或具体的操作指南； 药品的生产安全体系亟待提高，相应促使GMP的修订和提高； 我国新实施的药品注册管理办法对注册药品生产实行生产现场的核查的规定，要求临床试验注册样品的生产也要符合GMP，都标示着我国GMP标准的提高并向国际化的靠拢,药品生产管理和质量管理,生产管理和质量管理课题主要是针对药品生产企业在GMP管理中最容易出现质量事故的环节进行阐述的，也是检查员在现场检查时特别关注的方面 药品质量来源于设计，即通过设计来制定控制手段和控制目标，以保证产品质量 ； 风险管理可以用于测试标准的设定和生产工艺参数的设定，风险管理同样也可以用于各种调查来决定采取什么样的改正措施，并决定如何改正出现的问题和采取什么样的预防措施来保证同样的问题不会重复出现； 在现代质量管理的生产环境中，任何一个产品从最初的设计到最后产品出厂，都要有严格设计要求和规定。操作程序中的任何变化都要有程序来管理并得到批准， 任何的变化都必须被管理和控制； 为确保药品质量，必须按照GMP来控制和管理药品的生产,为防控药品安全风险，质量管理部门担负着所生产的药品是否放行的质量责任，因此质量管理部门也是风险最大的GMP管理环节 生产和质量管理的目的是确保严格按照法定的生产工艺方法和相关程序生产出符合质量标准的产品。质量管理部门通过对生产过程的严密监控，消除可能发生的质量隐患，确保药品生产符合药品GMP要求 生产和质量管理的内容包含了以下影响药品质量的关键因素 文件 人员和培训 厂房 设施、设备 物料 各项操作,生产和质量管理,生产和质量管理文件,文件的检查 文件系统是否完整 生产管理文件系统是否完整（包括产品工艺规程、岗位SOP、设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，生产管理规程，批生产记录及其它相关记录等） 物料管理文件系统是否完整（包括物料供应商审核的管理规程，物料接收、储存和发放的管理规程，供应商档案以及记录和帐、卡等记录和凭证等） 质量管理文件系统是否完整（包括物料、工艺用水、中间产品、成品、工艺介质的质量标准内控标准及相应的检验操作规程，批准的产品注册文件和产品工艺规程，检验仪器设备操作SOP和维护保养SOP、各项清洁SOP，质量管理包括实验室规程，批检验记录及其它相关记录等。）,生产和质量管理文件,文件的检查 文件是否符合规定 文件是否为现行版本 现场是否有操作SOP能够详细、明确地指导人员正确的操作 现场是否有相应的记录，填写记录是否符合要求,人员及培训,组织机构的检查要点： 独立质量管理部门独立于生产部门是一条基本原则 质量管理部门有足够的权力行使质量职责不受任何干扰 机构及岗位职责符合规范要求，是否有明确的书面工作职责,人员及培训,人员的检查要点： 生产和质量管理的企业及部门负责人的专业（医药相关专业）、学历和药品生产和管理的 实际经验 管理和技术人员数量，特别是QA、 QC人员是否足够 全体员工均需进行经GMP及相关岗位培训,人员及培训,培训的检查要点 培训目的 通过培训使企业的管理者和生产者明白他们对产品质量负 有第一责任 培训的结果应保证每个员工都能胜任他们的工作，并清楚他 们所担负的职责以及操作行为对产品质量的影响 培训计划的制定 定期和随机岗位培训 新员工岗前培训 转岗培训 引进新工艺、新技术、新设备 新产品投产,人员及培训,培训内容药品管理法律、法规，GMP与岗位相关的专业技术与岗位相关的SOP实际操作技能岗位职责培训记录及考核 培训效果及评估,仓储的现场检查,物料采购检查 检查仓储的物料是否来自于经批准的合格供应商 抽查现场物料的生产商与供应商目录是否相符 检查物料是否符合药品质量标准 抽查2-5种关键物料 采购合同是否有关于药品质量标准的规定 检验报告书显示是否符合药品质量标准或企业内控标准的规定 进口物料是否符合药品进口手续 进口许可（进口药品注册证 / 医药产品注册证 / 进口药品批件） 口岸药检所的检验报告书,仓储的现场检查,物料接收检查 检查接收（验收）记录及账、物、卡填写是否规范并相符；所用计量器具是否在校验有效期内，其现场状态是否符合规定 物料编号是否规范并符合文件规定 物料外包装是否清洁、完好，更换外包装是否符合规定 物料是否码放在货架上 货位摆放是否规范，是否能防止发生差错、混淆 来料货位是否有明显的待验标记 是否按规定请验、取样，有无取样标记 检查取样件数及取样条件是否符合规定 同时购入不同批次的同一种物料是否逐批取样、检验 检查取样后原包装的开、封及取样标记是否符合规定,仓储的现场检查,物料贮存检查 贮存条件检查 温湿度计放置是否有代表性 温湿度记录是否真实、规范 查温湿度不符合规定时的处理措施，是否有通风除湿设施 防虫鼠设施是否到位 需遮光、阴凉、凉暗、冷藏的物料及特殊药品是否按规定贮存 不合格物料是否专区（库）存放并有明显的标志,仓储的现场检查,如采用计算机控制系统，是否能确保不合格物料及不合格产品不放行 检查计算机控制系统的管理规定，特别是授权的控制 检查计算机控制系统的验证报告 审查程序设置的批准文件 检查物料条形码的设置 物料是否按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况是否能及时复验 检查现场是否有超过有效期或使用期的物料 提问保管人员关于使用期限的概念和有关管理规定，是否与文件规定相符 检查物料超过使用期限和发生特殊情况的处理记录,仓储的现场检查,物料发放 物料发放日期应在质量部门签发的合格报告单之后 检查库房称量器具是否在校验检定周期内，是否清洁、准确 保管员是否依据授权人签字的“领料单”发料，领发双方核对并签字 进入洁净区检验或使用的物料是否为整包装发出，不在非洁净区破坏完整包装 标签类包装材料是否计数发放 发料是否遵循先进先发；取样先发；近效期的先发；更换包装的先发；退库零头先发的原则 物料发放后是否及时、准确填写帐、卡，做到帐、卡、物相符。,仓储的现场检查,危险品库（检验用危险品也可放入危险品库保管，可分 出专区或专柜） 危险品库是否经消防部门认可 库房用电是否为防爆型 库内是否有消防安全设施，通过现场提问方式可判断库管员是否会使用消防设施 库内是否有通风降温的设施和措施 库内物料管理是否与其他物料的管理一致，应管理规范到位 注意检查易腐蚀品的标签是否完好清晰,仓储的现场检查,药品标签说明书是否与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相 一致标签说明书是否经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用检查标签类包材的发放数量是否与包装指令 相符检查仓库是否有用于验收的标签说明书的标准样本标签、说明书是否经质量部门检验放行后才可发放使用检查标签、说明书的取样是否规范，取样后是否除留样外计数返还给仓库检查标签类包材发放、使用、销毁的记录，注意数字的对 应性、合理性检查标签类包材的销毁是否在质量部门监控下进行现场检查2-5种（批）标签类包材的实际数量与账、卡是否相符,生产现场及操作,检查生产现场是否规范 人员、物料进入洁净区是否符合规定，是否有造成环境污染的风险 人员 洁净区人员数量是否符合规定并严格执行 进入洁净区的人员是否仅限于该区域生产操作人员，其它人员进入是否经批准并有进入该区域的记录 必要时，观察操作人员的更衣程序，是否严格执行SOP 现场操作人员着装是否符合要求物料 是否在非洁净区内清扫外包装 缓冲间的洁净级别是否与操作间应一致 缓冲间或传递窗两侧的门是否能同时打开，如能同时打开是否装有报警装置 物料在缓冲间或传递窗内停留的时间是否有规定。,