资源预览内容
第1页 / 共48页
第2页 / 共48页
第3页 / 共48页
第4页 / 共48页
第5页 / 共48页
第6页 / 共48页
第7页 / 共48页
第8页 / 共48页
第9页 / 共48页
第10页 / 共48页
亲,该文档总共48页,到这儿已超出免费预览范围,如果喜欢就下载吧!
资源描述
张 爱 华 南京医科大学附属南京儿童医院肾科 Mobil: 13813909073 Email: zhaihuanjmu.edu.cn,难治性肾病发病机制及治疗进展,概述,人类疾病谱正在发生变化,慢性肾脏病(CKD)已呈现流行特征 CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率和致残率高等特点,目前已成为影响我国国民健康的主要疾病,USRDS, 2004,肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)3个月,伴或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降,肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血、尿成分或影像学检查异常) GFR60ml/min/1.73m23个月,有或无肾脏损伤证据,肾病综合症、IgA肾病、肾小管间质性疾病及遗传性肾炎 紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎 糖尿病、高血压、肾动脉狭窄等引起的肾损害,CKD定义,激素依赖(SD):对激素治疗敏感,但连续两次减量或停药2周内复发者 激素耐药(SR):指足量激素治疗4周无效的肾病综合征患者,除外感染和遗传因素,其中包括初治耐药和复发后变为对激素耐药(后期耐药者) 反复发作(FR):指肾病综合征患者经治疗缓解后半年内复发2次以上,或1年内复发3次以上者。复发是指经激素正规治疗完全缓解后7天内连续3天尿蛋白定性3。,日本学者仅将NS患者用激素和其他免疫抑制剂治疗6个月仍无效者,才称为难治性肾病综合征,难治性肾病定义,原发性糖皮质激素耐药性肾病综合征各种病理类型均可出现,常见的病理类型有:,膜增殖性肾小球肾炎(MPGN) 膜性肾病(MN) 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 系膜增殖性肾小球肾炎(MsPGN) 微小病变型(MCNS),微小病变型肾病(MCNS)只有少部分激素耐药,免疫荧光以IgM或C1q为主的沉积者易出现激素耐药,难治性肾病病理类型,既可能是患者本身的疾病性质所决定的,也可能是由于治疗不规范所导致的 对于肾脏科医生而言,当接诊初治的肾病综合征患者时,一定要规范用药,并做好必要的宣传教育,使患者能够接受正规的治疗方案并完成疗程,不要半途而废,尽量减少医源性难治性肾病综合征的发生率 当接诊难治性肾病综合征患者时,应该认真分析和寻找患者出现难治性肾病综合征的原因,针对其原因进行相应的处理,最大限度地使难治性肾病综合征患者的大量蛋白尿得以缓解。,非常复杂,难治性肾病病因,难治性肾病病因,糖皮质激素受体,GR位于胞质中 GR位于细胞核,不依赖于配体,无竞争性结合GRE 由于GR含有完整的转录激活区和DNA结合区,与GR形成异二聚体,因此,GR极有可能在转录水平上与GR相互拮抗,通过影响GR的功能而发挥作用,既往研究中一直将GR与GR等同视之,直到1995年,Bamberger等才首次提出“GR是一种内源性GR效应拮抗因子” 的观点。 何庆南等研究认为INS患儿外周血单个核细胞内GR与 GR表达比例失调, GR表达亢进, 是导致继发性激素抵抗的一个重要因素。 近年来GR基因NR3C1与GC耐药的关系受到重视,陆续有报道NR3C1基因突变可导致家族性GC耐药或获得性GC耐药。,GR是一种内源性GR效应拮抗因子,难治性肾病病因,难治性肾病病因,热休克蛋白(HSP)是一组在正常状态下含量极低或无结构高度保守的蛋白 庞大的家族,根据其功能和分子量的不同分为三族:HSP90族、HSP70族、HSP低分子族 HSP90是GR的重要伴侣蛋白,过量的HSP90可使HSP90与糖皮质激素受体结合的反应曲线右移,造成糖皮质激素受体复合物的稳定性减低,从而使有效的糖皮质激素受体数目减少 HSP90/GR比例失衡时,可能影响整个GR在核内外的循环过程, 造成GR在多个环节上的功能发挥障碍,从而造成GC与GR结合障碍,而影响GC的治疗效果,HSP90在一定程度上决定着组织对GC的敏感性,11-羟基类固醇脱氢酶(11-HSD)是 GC代谢酶,体内有11-HSD1和11-HSD2两种类型, 其中11-HSD2为单一氧化酶, 通过催化皮质醇的氧化反应将其失活为可的松。 研究显示:11-HSD2表达水平和活性增加,能使GC失活,引发GC耐药现象。,难治性肾病病因,肾活检表现为重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎等病理类型的肾病综合征,往往对激素的反应差,易成为难治性肾病综合征 继发性肾病综合征,如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病综合征,多为难治性肾病综合征,病理类型,难治性肾病病因,激素治疗不规范,激素剂量不足:对于原发性肾病综合征,首选治疗药物是激素。在肾病综合征治疗过程中,尤其是在诱导缓解阶段,必须给予足量激素。激素剂量不足有可能使肾病综合征患者对激素不敏感;激素剂量过大,除了药物浪费外,将导致过多的激素不良反应,除非有激素冲击治疗的指征,应尽量避免。 激素减量过快:临床上常见到肾病综合征患者激素治疗有效后,由于医生指导不力,或患者害怕激素的不良反应,或个别“中医”误导,患者激素减量过快,导致肾病综合征复发,甚至成为难治性肾病综合征。,难治性肾病病因,并发症,感染:NS患者本身易于感染,使用激素更易感染。激素还可以掩盖症状而使之不易察觉。因此,激素疗效不好的患者,应注意查找口腔、肺部、泌尿道、皮肤疖痈等感染。 深静脉血栓:深静脉血栓是肾病综合征的常见并发症,尤其多见于膜性肾病和血浆清蛋白低于20 g/L的患者,深静脉血栓形成后,会影响肾脏的血液循环,即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低,但到达肾脏组织的药物有限,而出现难治性肾病综合征。,难治性肾病病因,并发症,继发性甲状腺功能减退:肾病综合征患者由于甲状腺素结合蛋白的大量丢失,常出现继发性甲状腺功能减退,在予以甲状腺素纠正甲状腺功能后,激素疗效常有明显的改观。 蛋白质及脂肪代谢紊乱:严重的低蛋白血症,会使肾组织局部高度水肿,影响肾脏的血液循环和药物的疗效。严重的高血脂症,加重肾组织的损伤,影响肾脏的微循环,降低药物的疗效。 急性肾功能衰竭:肾病综合征患者发生急性肾功能衰竭后,肾脏的血液循环急剧下降,肾组织无法得到治疗药物。,难治性肾病病因,遗传因素,难治性肾病病因,一些最初在家族性或先天性肾病综合征病例中被确定的致病基因,如 NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1 、CD2AP等,近年来发现这些单基因突变可导致非家族性/先天性即所谓散发性SRNS,其中对于NPHS2基因、 WT1基因与散发性SRNS的研究相对较多,NPHS2基因突变,散发性SRNS患儿中NPHS2基因突变发生率可达30%,而SSNS患儿未检测到突变 在欧美国家,大样本SRNS患儿进行了NPHS2基因突变分析,在152例散发性SRNS患儿中检出了29例具有NPHS2基因突变;在 172例散发性SRNS患儿中检出了18例具有NPHS2基因突变 在我国,丁洁教授曾对23例散发性FSGS患儿进行了NPHS2基因突变分析,发现1例存在突变,突变发生率为4.3% 临床无典型特征:发病年龄变异较大,从新生儿-36岁;病理改变除FSGS和MCNS外,还有MsPGN、IgM肾病、弥漫性系膜硬化等,其中FSGS占多数;其他免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素A治疗效果不佳; 肾移植后不再复发,在SRNS开始免疫抑制剂治疗前,应先进行NPHS2基因突变分析,2003年Lowik等分析了10例散发性SRNS病理表现为FSGS的患儿,发现1例女孩存在基因内含子9的突变。 2004年Ruf 等对115例散发性SRNS患者进行了基因突变分析,发现8例存在突变,其中男性发生率为3/60,女性发生率为5/55,其中1例女性合并Willms瘤,4 例女性表现为孤立性SRNS,2例男性合并有泌尿生殖系统畸形,1例男性表现为女性表型。,WT1基因突变,日本学者曾对6例SRNS患者(FSGS和MCNS)进行7个疗程的低密度脂蛋白提取法治疗,发现:4例患者获得完全缓解,1例不完全缓解,脂质代谢,INS,尤其是SRNS患儿常有严重而持久的脂质代谢紊乱,载脂蛋白apoE基因的多态性与SRNS有一定的关系。研究发现SRNS患儿apoE基因的2等位基因频率明显高于SSNS患儿和对照组,高脂血症可能是导致SRNS的重要机制之一,难治性肾病病因,激素耐药型FSGS患儿血管紧张素转换酶(ACE) D等位基因频率明显高于对照组。 SRNS患儿肾组织ACE mRNA 的表达增高,肾素血管紧张素系统,难治性肾病病因,难治性肾病病因,其他,重度浮肿:重度浮肿患者,胃肠道也高度浮肿,此时口服泼尼松后,胃肠道的吸收利用度显著下降,达不到有效的血药浓度,影响激素的效果 肝功能不好:强的松本身无治疗作用,需在肝脏加氢转化为强的松龙后,才具有生物学效应。因此,对于肝功能不好的患者,若需使用激素,最好静脉给予甲基强的松龙 药物之间的相互作用:若患者同时服用其他药物,如利福平、卡马西平等,这些药物能增强肝微粒体细胞色素P450加单氧酶的活性,使激素的排泄速度加快,血药浓度降低,药效下降,难治性肾病治疗,合并症的治疗,对于因激素治疗不规范和激素使用方法不当引起的激素不敏感患者,应调整不合理的激素治疗方案和给药途径,按正规方法给予激素治疗 由感染、继发性甲减、急性肾功能衰竭等并发症引起的难治性肾病综合征患者,应针对性地纠正相应的并发症,可能会使部分患者对激素敏感,对症治疗,包括利尿消肿、降低血压、降脂。 利尿多选用袢利尿剂与保钾利尿合用,但要注意低血容量、血栓形成、高尿酸血症、电解质紊乱等不良反应。 对于顽固性水肿,应给予低分子右旋糖酐等扩容后再给予速尿静脉注射,连续使用7-10天。 必要时可使用人血清清蛋白扩容后利尿,也可单超治疗。,使用人血清清蛋白的指征有: 重度水肿,利尿剂无效 重度水肿,使用利尿剂后出现头晕、血压下降、心率增快等容量不足的表现 短期内出现少尿、血肌酐增高等肾脏缺血的表现,难治性肾病治疗,糖皮质激素-强的松,诱导缓解阶段:2.0 mg/Kg.d,最大剂量60 mg/d,分次口服,一般足量不少于4周。 巩固维持阶段:以原足量两日量的2/3量,隔日晨顿服4周,余1/3量次日晨顿服,如尿蛋白持续阴性,以后每2-4周减量2.55 mg维持,至0.250.5 mg/Kg维持3个月,以后每2月减量2.5-5 mg至停药。国外学者根据Meta分析结果,建议采用强的松60 mg/(m2d)维持6周,之后改为40mg/(m248h)最少再维持6周的治疗方案。,难治性肾病治疗,糖皮质激素-甲强龙冲击治疗,MP冲击疗法诱导缓解快、治疗作用强,通常24小时迅速排泄,用药量及用药时间大大缩短,减少了激素长期应用的副作用。 适用于MCNS呈FR或SD和FSGS呈SR者。 副作用:继发感染、溃疡活动、血压升高、神经精神病症等。,难治性肾病治疗,甲基强的松龙用量15-30mg/kg/次(总量1g),置于10%GS 100ml,12 h 内滴入,连用3 d 为1个疗程,冲击后48 h,继以泼尼松12 mg/kg.d隔日顿服维持,间隔12周再使用第2个疗程,一般应用 23个疗程 大剂量甲基强的松龙冲击时需掌握3L原则:不要太晚(Late)使用; 不要太低(Low)剂量; 不要太长(Long)时限。建议1个疗程有效后不必再使用,对CD4与CD8增高者均有效,根据血白细胞、CD4、CD8的变化考虑是否需要再使用下一疗程 下列情况禁止使用甲基强的松龙冲击治疗:白细胞3000/mm3;CD4细胞200/ul;CD8细胞100/ul;伴活动性感染;高血压,糖皮质激素-甲强龙冲击治疗,难治性肾病治疗,免疫抑制剂:环磷酰胺(CTX),国内外学者仍将CTX作为SRNS 的首选细胞毒药物,尤其对于SRNS-MCNS患儿更有效。 Meta 分析结果表明大剂量CTX 与泼尼松(1mg/kg.d)联合治疗效果最好。 CTX对体液免疫的抑制较强,小剂量能抑制细胞增殖;中剂量能抑制Th(CD4)细胞;大剂量能抑制Ts(CD8)细胞且作用持久。 有检查条件的单位在使用CTX前查CD4与CD8,如CD8增高选择大剂量CTX将会获得更理想的治疗效果。,
网站客服QQ:2055934822
金锄头文库版权所有
经营许可证:蜀ICP备13022795号 | 川公网安备 51140202000112号