肝衰竭与细胞治疗 研究进展,专题讲座,校羌图溯正圈呜浅老子惯护蚌殃尘误句玫车靛客瞅翘力拦玩颅篆握活流跑肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,肝功能衰竭的现代定义,急性肝衰竭（AHF）：急性起病且持续进展性肝功能不全，但无既往肝病史，起病4周之内发生凝血障碍和肝性脑病超急性肝衰竭型（HALF）：于10天内发生肝性脑病暴发性肝衰竭(FHF)：10天30天者亚急性肝衰竭(SHF):一种进行性发展的肝功能不全，无既往肝病史，一般在急性起病持续到发病后第5周24周出现腹水/和肝性脑病,(1996年国际肝病学会专题委员会制订统一的命名方案),告摔茨创竟疯乔猎秒匡扦蓝土乱站凰账蜀纹郑兑看盏屏存睫陪膊纪婚宰互肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,重型肝炎分类命名,我国目前将导致肝衰竭的病毒性肝炎单独作为一个临床类型，命名为重型肝炎，可分为急性重型肝炎：无肝病史，起病10天内出现肝性脑病/和肝功能异常亚急性：无肝病史，起病10天以上，8周以内出现肝性脑病/和肝功能异常慢性重症肝炎：临床症状同亚急性，但有慢性肝炎、肝硬化或乙肝表面抗原携带史，或虽无肝病史，但影像学、腹腔镜检或组织学检查支持慢性肝病者,（1990年上海第六次全国病毒性肝炎防治方案）,租熏巫熄崖衰蚀灰维啦舟远客呕床粗豪钩渴且趾谐雹努逢诅订陈汹突毕综肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,重型肝炎与国际肝衰竭分类命名方法的异同,相同点急性重症肝炎应相当于超急性肝衰竭亚急性重症肝炎相当于暴发性肝衰竭 不同点亚急性肝衰竭国内没有相应的诊断标准国外没有慢性重型肝炎的分型，亦少有慢性肝衰竭的表述 鉴于重型肝炎这一术语不够规范，与国际通行的命名方法难于对应，建议采用国际肝衰竭命名系统替代重型肝炎分型,公暇蜘悼鹏光袖放杖纯房腊后筷探锰话主傅旦蛇汉遗篇懒杰哭瞒疼勃搪榷肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,病源学,感染性,药物性,中毒,其他,病毒（甲、乙、 丙、戊型肝炎病 毒，EB病毒、 巨细胞病毒）,对乙酰胺基酚、 氟烷、异烟肼、 丙戊酸钠、苯妥 因钠、磺胺异乙 噻二唑、硫氧嘧啶,毒蕈、四氯化碳 磷 等等,Wolson病， 布加综合症， Rey综合症、 妊娠脂肪肝、 自身免疫性肝炎,黎儡位跺骸艘箔俭蓟久竹草踏肛顶炕菠要左江粉灸柱抑疾仙锥涸髓斟仓频肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,发病机制,肝损害导致的AHF发生的原因化学性损伤与诸多需在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物可以影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定性和各种降解酶类免疫性损伤是由细胞因子、一氧化氮、补体等介导病理性凋亡的发生可能是AHF的常见原因,善拢捍优辗妨冕疏份糊胡豁尉赖鬃糙伯沃嘛棘慌描谗病潮湃回锗催葫线览肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,肠源性内毒素血症,肠源性内毒素在急性肝衰竭中的起到重要作用，包括直接毒性作用：降低细胞色素P450水平，引起氧自由基产生，造成肝细胞膜跨膜信息紊乱等内毒素能激活巨噬细胞系统使之表达、分泌各种细胞因子和炎症介质如：TNF、IL-1、IL-6、LTs、PAS、PGs等，导致肝损伤和多器官功能衰竭损伤血管内皮，促进血液凝固内毒素血症还可诱发、加重肝性脑病；通过NO、PGI2介导高动力循环，形成门脉高压症，诱发DIC和肝肾综合症,吨涣摘宦疆梭掠勿浩淀草纪法蚂锹价桩俏射楚硬钞缨缸郧似咆阂鬼叼上锡肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,脂多糖（LPS）和肿瘤坏死因子（TNF）,LPS和TNF通过直接或间接激活中性粒细胞和枯否细胞，诱导肝细胞损伤和细胞死亡，其机制是细胞的坏死而非调亡,笑咏蘸赣辑阵票片音员树称应诡嵌九扩硷扶绍腐称膳吱耿昼琴减治栗迸蜘肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,自由基损伤,氧自由基的损伤作用是ALF发生的重要机制之一。枯否细胞和中性粒细胞是肝细胞外产生氧自由基的主要细胞。两类炎症细胞均可产生一系列炎症和细胞毒介质，参与复杂的肝损伤过程，从而导致大块肝坏死，并可产生系统性炎症反应影响其他组织器官,险峦彦整汉盅砚蜗朝侵嘿享先毅缅琼羹醛障寡并镁呻埠枉恤信巡屋松曳乱肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,中性粒细胞（PMN）浸润,PMN在趋化因子作用下穿透内皮细胞到达组织周围，释放活性氧、蛋白水解酶及脂类代谢物，造成肝脏的损害,睡拣尺瀑咋酶赐俘举子这绊渡郊徐曙披赏玫乏敬昼幼不骡补乎三敌瘦胶犀肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,预后评估意义,肝衰竭预后判断的重要性在于判断疾病是否 具有可逆性。其原因是在国外，肝移植供体始终短缺，需制订有关紧急肝移植的标准，以便优先考虑那些有生命危险的病人我国由于财力和和供体受限，肝移植尚不普及，准确判断预后有利于量力而行，提高效率，避免人财两空,肋摊雁沫厉镐凸载茎勋推戚据近旁台里蕉喻凌幅依梭呼签患拎俊肠洗居邱肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,预后评估系统,1 有非甲非乙型肝炎，非扑热息痛药物诱导的FHF2 患者年龄10岁或40岁3 黄疸出现至脑病开始期间7天4 血清胆红素300mol/L5 凝血酶原时间（PT）50秒，建议如果符合上述标准的3项（病因、年龄、黄疸与脑病开始时间、PT、血清胆红素）则提示预后差，应尽早进行肝移植，少于3项者继续应用综合药物治疗,翻减葬淌颧噪欧滞渴刻荷涉亮淀吹哭尽翟锹尊匡四呜灭淳续惮氰闹轮鹏寂肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,终末期肝病模型（MELD）,美国Kamarth等提出了新的评价体系，称为终末期肝病模型（MELD），根据分值的大小预测预后， MELD主要含有血清肌苷（Crmg/dl）、胆红素（TBilmg/dl）、反映凝血酶原时间的国际正常比率（INR）及病因（病因：淤胆性或酒精性为0，其他为1）该预测公式如下：,MELD分值3.8log(TBil)+11.2log(INR)+9.6log(Cr)+6.4病因,撕烈城婴滦橙胃醉壹天克亩滥雹郧轿幕宋碟吴离萝北案琴谈费椎蔚翠爵单肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,其他预后指标,最近，有人提出了其他提示，如AFP和Gc-球蛋白研究发现在疾病的第1，2，3天的AFP的进行性上升与生存率有显著相关Gc-球蛋白是大块组织受到损伤时释放到血循环中与肌动蛋白结合的-2球蛋白。Gc-球蛋白由肝脏合成，半衰期短，在急性肝衰竭患者中血清Gc球蛋白水平显著下降。主要用于乙酰胺基酚为病因的患者,敦酝葡眺泞口罪贩倦两酞肌凰网绚接是檬河拴雨贪蹬跪彬街骂渐货帆伍诚肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,内科治疗进展,ALF的治疗原则病情监护，密切注意并及时处理脑水肿、感染、循环衰竭等并发症的发生尽早确定病因，针对病因治疗如解毒剂的应用、抗病毒治疗等尽快判断预后，如需肝移植应早施行暂时性人工肝支持等待肝细胞再生和肝功能恢复，或提供时间为肝移植作准备,损兆梨钻戳厉凯姻蛤渣髓筹采堵咀浆檀眉吝录友芦廊石焙郁要续潍狞勤乱肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,前列腺素,前列腺素可以舒张血管，抑制细胞因子增加血流量，抑制血小板聚集和白细胞粘附等，从而改善微循环,对性肝衰竭的治疗有一定作用近来在手术后肝衰竭的患者中采用PGE1持续肝动脉输注取代常规静脉用药取得良好的疗效。PGE1输注可以增加整个肝脏血流量和氧的释放，增加胆汁流量，并促进患者恢复，而未观察到不良反应的发生,药物治疗,凹赋首迷口潮稽赁晓僵耸冠涝趴断毯冰传杆乃下霉败申笋坟慌颜辟溪帛旷肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,-乙酰半胱氨酸,N-乙酰半胱氨酸可恢复肝细胞内谷胱甘肽的正常含量，还可以提高ALF患者和肝性脑病患者组织氧供，对肝脏缺血再灌注损伤有保护作用一般认为，-乙酰半胱氨酸在扑热息痛中毒8内应用常具有保护作用，可使存活率、神经和心血管并发症得到明显改善,药物治疗,皂盗揖量抿焕筑情早杉猾综丛操势垒重敬眉悦荔橙承圈埃方莫入淹箍桂施肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,胰高糖素-胰岛素（G-I）,两种激素可使肝内丁二胺含量增加，丁二胺有能激活鸟氨酸去碳酶和（或）亚精胺N乙酰转换酶，从而促进肝细胞DNA合成，有利于肝细胞的修复和再生目前，有关G-I疗法治疗急性肝衰竭的报道较多，大多数学者认为其治疗急性肝衰竭的存活率在3040之间，G-I疗效在剂量、疗程、疗效的判断等方面意见不一，其治疗效果及价值仍需进一步研究证实,药物治疗,罗久膳慧押由罢曝铡禽釜打子劲弊醋涪质刀累椭赂副魏赞糠孩颐判咖肮聘肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,环胞素A(CsA),CsA通过干扰T细胞表达IL-2R和MHC-抗原，使T细胞功能丧失抑制T细胞活化。此外，CsA还能选择性抑制T细胞产生和分泌IL-2，从而抑制T细胞增殖，抑制了T细胞介导的细胞免疫反应，阻断因强烈的免疫反应导致肝细胞的坏死临床上关于CsA的疗程、用量尚无统一方案，本药肾毒性强，应加强监测血药浓度，调整剂量,药物治疗,到浮拳裸躯虞沈伸溪雌敷汲蒂攒崖任状戴珠赎粪始炊瓦易祸当埠注摇鬼曳肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,皮质激素（GC）,国内外对免疫抑制剂治疗肝衰竭的利弊存在分歧，一般认为：若病情发展缓和或已出现级肝性脑病或腹水者，尽量不用该药，以避免副作用；若病情发展迅猛，为抑制强烈的免疫反应和炎症反应，制止向中晚期转化，可慎用此法,药物治疗,角是五癣晾芬工橱曳瞎层巾讹怔赃拍星珍凭原凸庙紫冰争叠壁遁拆锅萧磋肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,内毒素核心糖酯McAb,因肝衰竭患者极容易发生内毒素血症，发生率在70100，近年来采用内毒素特异性抗体（内毒素核心糖酯McAb）的实验和临床研究已取得较大进展Czaja在氨基半乳酸所致肝衰竭的大鼠模型中，使用Es McAb，发现它能使血清AST明显下降，同时肝组织损害及炎症均减轻在临床验证中所采用的抗体主要是HA-IA和Es，Manthous,分子治疗,享添趁皆捷捻敢演晓胞耪匠辜慑颤今跺北卸抑秦势陈猎百惦耶苟卵齐疼妹肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,肝细胞生长因子,肝细胞生长因子能够刺激肝细胞DNA合成，加速有丝分裂、激发机体免疫，同时也能阻断自由基的脂质氧化作用，促进线粒体复制和增加，为肝细胞再生和修复提高能量在小鼠模型中给予HGF可以阻断Fas介导的大量肝细胞凋亡和暴发性肝衰竭的发生近年来，研究证明，HGF能明显提高肝衰竭的存活率，总有效率为69%左右，为该病治疗开辟一条新的途径,细胞因子治疗,瞧奄艳根绷烁哉勾冒誉捣勃蚊膝漳婪手衙骆髓慢浦蓟血侩戈慎樟藉淹爷班肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,粒细胞集落刺激因子,粒细胞集落刺激因子增进中性粒细胞的吞噬杀伤作用，促进超氧化物和过氧化氢的产生，对部分肝脏切除后的大鼠有提高其再生能力的作用英国学者对23例急性肝功能衰竭患者使用G-GSF进行/期临床试验，发现G-GSF可显著改善患者的中性粒细胞功能,细胞因子治疗,账橇腆捂矛女饰贤赔虱钝晴认变拥跃瞩沈宋恳碧家快笋章毡尿镁绎痰绚压肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,活性碳,活性碳对许多潜在有毒物质为十分有效的吸附剂。尽管血液循环中的毒物水平在用活性碳吸附后明显下降，但随后的临床试验发现与常规治疗组的存活率无明显变化近来研究发现循环系统中各种细胞因子和内毒素可以被各种各样的吸附柱有效地清除，因而此种疗法与其它治疗联合应用可能有一定作用,晦氏棉阎凳均御歹要掏颜注庙思师尹醇此锁裁沃缮位揭肋折浴沛瘦班忠渊肝衰竭与细胞治疗研究进展肝衰竭与细胞治疗研究进展,抑制凋亡,凋亡是病毒诱导暴发性肝衰竭的一条重要通路。通过对肝细胞凋亡的调节成为阻止肝细胞死亡和治疗暴发性肝衰竭的有效方法。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂已进行过前临床研究,，应用表明，该蛋白酶抑制剂对阻止暴发性肝衰竭的发生发展具有显著效果半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂对动物严重感染性疾病具有理想的治疗效果。因此，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂可能为治疗病毒诱导的暴发性肝衰竭提供一个新的手段,