,高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用 中国专家共识 汕头大学医学院第二附属医院心内科 张勇刚 教授/主任医师,急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发病率高，致死致残率高，早期诊治能明显降低病死率，改善预后。 心肌损伤标志物，尤其是肌钙蛋白（troponin，Tn），是诊断心肌梗死和对ACS危险分层的主要依据之一。,高敏心肌肌钙蛋白（high-sensitive cardiac troponin，hs-cTn）的检测比传统检测方法的敏感度和特异度更高，目前已在国内广泛使用。但由于进入临床应用的时间不长，对如何应用hs-cTn检测仍存有疑问。,制定hs-cTn在ACS中应用的共识，规范hs-cTn的应用，提升临床医生对hs-cTn用于ACS诊断、危险分层和预后判断的重要价值的认知，指导临床医生正确解读hs-cTn检测结果，以便快速建立或排除ACS诊断，及时合理治疗患者。,一、ACS与心脏生物标志物 1ACS的概念：ACS是一组以急性心肌缺血症状为主要表现的冠状动脉疾病的总称，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）。,ACS的主要病理机制 是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块破裂或内膜损伤，促进血小板聚集和纤维蛋白堆积，血栓形成，冠状动脉部分或完全闭塞，产生心肌缺血； 持续的心肌缺血引发心肌细胞坏死，称为心肌梗死。,2心脏损伤标志物临床应用的演变： 心肌细胞损伤后，细胞各种成分进入血液循环，其中某些成分能较为特异和敏感地反映心肌损伤，成为心肌损伤标志物。 心肌损伤标志物与临床表现、心电图一起为心肌梗死诊断提供依据。,损伤的心肌细胞释放多种蛋白质和其他大分子，进入血液，心肌损伤标志物的应用经历了从天冬氨酸氨基转移酶（AST）到乳酸脱氢酶（LDH），再到肌红蛋白、肌酸激酶（CK）、心肌肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌酸激酶同工酶质量（CK-MB mass），最后到心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）的发展过程。,这一演变体现心肌损伤标志物检测的敏感度和特异度越来越高，目前非常微小的心肌损伤都能被检测出来，帮助医生认识到心肌损伤标志物不仅可以区分有无心肌梗死，也可用于ACS的危险程度分层。,二、hs-cTn概述 1cTn概述：Tn是横纹肌收缩的一种调节蛋白，是骨骼肌和心肌的结构蛋白，由TnI、TnT和TnC 3个亚基组成复合体，90%位于横纹肌肌丝上。 TnI和TnT心肌亚型（cTnI和cTnT）与骨骼肌中对应的蛋白来自不同的基因，具有独特的抗原表位，心肌特异度较高。,当心肌缺血导致心肌损伤时，首先是在胞浆中游离的少量cTnI和cTnT迅速释放进入血液循环，外周血浓度迅速升高，在发病后4h内即可测得。 随着心肌肌丝缓慢而持续降解，cTnI和cTnT不断释放入血，升高持续时间可长达2周，有很长的诊断窗口期。,cTn对心肌损伤具有很高的敏感度和特异度，已取代CK-MB mass成为ACS诊断的首选心肌损伤标志物。 2007年美国临床生化学会关于ACS生化标志物的指南，推荐cTn为诊断心肌梗死的首选生物标志物，cTn测定值应高于参考范围上限第99百分位值同时要求检测方法在该值处的变异系数（CV）10%,2hs-cTn：传统cTn检测灵敏度相对不高，难以测到血循环中低水平cTn，在缺血症状或心电图改变不典型时，有可能导致延迟诊断、甚至误诊，不利于早期诊断、风险评估和预后判断。,传统检测方法的精密度也无法达到在参考范围上限第99百分位值时CV10%的要求，临床实践迫切要求能够有灵敏度和精密度更高的检测方法。,当前国内外尚无十分明确的hs-cTn定义，主要根据最低检出限和测定的不精密度两方面在低cTn浓度范围的分析性能判定。,用高敏感方法能够检测到传统方法不能发现的cTn（如低至10 ng/L）水平；或把符合指南要求检测的系统或试剂检测CV10%的最小检测值接近第99百分位值的cTn称为hs-cTn；或又把能在部分或全部表面健康人群中检测到cTn、同时第99百分位值CV10%称为hs-cTn。,由于hs-cTn较传统检测方法的检测低限低10100倍，同时满足在参考范围上限第99百分位值时CV10%的分析精密度要求，一次检测值对心肌梗死的阴性预测值95%，发病后3h以内2次检测对诊断心肌梗死的敏感度可达100%。,在临床研究证据基础上，ESC在2011年颁布的NSTE-ACS指南已将hs-cTn作为ACS诊断和危险分层的主要依据。,三、hs-cTn的检测 目前国内外临床实践中应用的hs-cTn诊断试剂有许多种，检测试剂高敏感的标准是在参考范围上限达到检测CV10%。,各实验室在选择不同检测方法时，应评估各种检测试剂的检测性能。在尚无通用标准情况下，美同学者Apple建议，根据检测方法在参考上限第99百分位值的CV分为指南可接受（CV10%）、临床可接受（10%CV20%）和不可接受（CV20%）。,该方案又根据不同检测方法在表面健康人群中检测出cTn的比例，分为4个水平：检出率50%为水平1，检出率50%-75%为水平2，检出率75%-95%为水平3，检出率95%为水平4。,张春燕等和宋凌燕等对国内较常见的几种hs-cTnI和hs-cTnT检测试剂进行评估，在表面健康人群中建立了几种试剂的参考范围。,结果显示hs-cTnI三抗体夹心法（检测抗体针对41-49氨基酸肽段）为临床可接受，水平1；hs-cTnI双抗体夹心法为临床可接受，水平2； hs-cTnI三抗体夹心法（检测抗体针对87-91氢基酸肽段）为指南可接受，水平4；hs-cTnT的检测方法为指南可接受。,临床医生应认识到检测样品的采集和保存对检测结果也有影响，如采血的试管、血浆样品的抗凝剂种类、保存的温度和时间长短，这些因素也是各个实验室建立标准操作规范时需要考虑的。,cTn检测周期即从采样、检测到给出报告至临床医生的时间一般要求在1 h之内。在临床工作中，应了解本机构所使用的检测试剂的特点和检验性能，包括参考范围值、不精密度（变异系数，CV）、敏感度和特异度、阴性预测值和阳性预测值。,目前很多医院使用即时检验（point of care testing，POCT）检测cTn，但POCT检测的敏感度低于医院检验部门的hs-cTn检测方法，不能完全以POCT检测的阴性结果排除急性心肌梗死。POCT结果存有疑问时，可再次送检验科检测。,四、hs-cTn在ACS中的临床应用 （一）hs-cTn在ACS诊断中的应用方案 对临床表现可疑的胸痛、胸闷及其他不典型症状或包括心电图在内的辅助检查异常，临床医生需对除外ACS者立即检测cTn，如有条件，应使用高敏检测方法。,hs-cTn检测值必须结合患者的临床表现和心电图特征，来确定或排除ACS诊断。对临床症状和（或）心电图特征高度符合ACS的患者，就诊时首次hs-cTn检测值明显高于就诊机构给出的参考范围上限，可确诊为急性心肌梗死。,对患者就诊时首次hs-cTn检测值虽有升高，但临床表现不够典型，不足以立刻确诊急性心肌梗死，如无排除的充分诊断证据，应在3h内重复检测1次hs-c-Tn。如果2次检测值间的差异20%（或30%），可确诊急性心肌梗死。如检测值无变化，需考虑其他疾病可能。,对胸痛发作后超过6h就诊的患者，如果首次hs-cTn检测值低于参考范围上限，此时无胸痛症状，排除引起胸痛的其他疾病可能，并且患者总体心血管危险评价较低，可予出院，门诊随访。,患者在胸痛发作6h内就诊，首次hs-cTn检测值低于参考范围上限，需在3h内重复检测1次hs-cTn。如检测值无变化，在排除引起胸痛的其他疾病后，可予出院，门诊随访。如果两次检测值间差异20%（或30%），可确诊急性心肌梗死。,经上述步骤，不能排除急性心肌梗死，仍高度怀疑有临床指征，或缺血症状再次发作的患者，可于12-24 h重复检测。,ACS诊断流程见图1。,（二）鉴别诊断 由于hs-cTn在稳定性心绞痛患者中也可以检出，hs-cTn动态变化（2个时间点之间的检测值差异20%或30%）有助于区别急性和慢性升高，尤其对检测值略高于参考范围上限的患者，能提高诊断准确率。,除ACS和稳定性心绞痛，很多疾病可能出现cTn升高，而随着检测敏感度的提高，hs-cTn低水平的升高将更为多见。,以胸痛症状就诊、危及生命的主动脉夹层和肺动脉栓塞，都会出现cTn升高，应注意鉴别。 急性和慢性心力衰竭时，cTn可升高，而ACS可能是急性心力衰竭或慢性心力衰竭加重的原因，应区别cTn的升高是源自心力衰竭时的心肌损伤还是合并ACS。,非ACS cTn升高的心原性病因有：急性和重度慢性心力衰竭、高血压危象、快速或缓慢性心律失常、心脏挫伤、心脏消融、起搏、心脏电复律、心内膜活检、心肌炎等疾病； 主动脉夹层、主动脉瓣疾病、肥厚型心肌病、心尖球形综合征、肺动脉栓塞和重度肺动脉高压。,非ACS cTn升高的非心原性病因有：急性或慢性肾功能衰竭、急性神经系统病变（包括卒中或蛛网膜下腔出血）、甲状腺功能减退、浸润性疾病（如淀粉样变性、血色病、结节病、硬皮病）、药物毒性（如阿霉素、5-氟尿嘧啶、曲妥珠单抗、蛇毒）、烧伤 30%体表面积、横纹肌溶解和严重疾病患者（呼吸衰竭、脓毒症等）。,（三）hs-cTn检测的临床应用优势 1明显改善急性心肌梗死的早期诊断：在症状出现的最初几小时，一般很难通过传统cTn检测确定是否为急性心肌梗死，其局限性在于检测敏感度较低，且需延时612h，多次采集血样进行测定才能确诊。hs-CTn检测能明显缩短确诊时间，利于急性心肌梗死早期诊断。,Reichlin等比较了4种hs-cTn检测试剂盒与传统cTnT方法。4种hs-cTn方法的曲线下面积（AUC）为0.95-0. 96，明显高于传统cTnT方法的0.90；对胸痛发作3h内就诊的患者，4种hs-cTn方法的AUC为0.92-0.94，明显高于传统cTnT的0.76。,这项研究表明hs-cTn的检测手段显著改善急性心肌梗死的早期诊断水平，尤其对胸痛发作至入院时间短的患者。,Giannitsis等对初始cTnT阴性患者，在3和6h内分别再次采集血样，以第99百分位值为临界值，hs-cTnT检测在3h内的敏感度达到100%；hs-cTnT检测值在3h内增高1倍，其阳性预测值达到100%。,近年来的临床研究也表明，hs-cTn检测可进一步缩短胸痛患者的诊断过程，2h之内重复检测1次hs-cTn，对诊断和排除ACS的敏感度很高（97. 5%-99.7%）。,2改善ACS的早期危险分层与预后评估：近来研究表明，hs-cTn检测不仅对急性心肌梗死的诊断更敏感，而且对ACS早期危险分层和预后评估也很有帮助。,Keller等分析比较了hs-cTnI与传统cTnT检测方法，表明hs-cTnI检测值高于正常高限，预示30 d时预后不良。该研究结论是hs-cTnI检测改进了急性心肌梗死的危险分层。,Mills等报道，应用hs-cTnI能更多识别1年时心肌梗死再发和死亡的ACS风险。Bonaca等发现在4513例非ST段抬高ACS患者中，hs-cTnI超过正常高限者，30 d死亡和心肌梗死的危险较hs-eTnI正常者高3倍。,Celik等报道ACS患者hs-cTnT检测值高于正常高限预示未来心血管风险增加。Ndrepepa等发现在NSTEMI患者，hs-cTnT与传统检测方法相比，显著降低患者的死亡风险。Lindahl等同样发现hs-cTnT较传统方法能更好地预测新发心血管事件。,但应该认识到，hs-cTn水平不是治疗决策的惟一依据，应结合患者整体的临床情况综合判断。,在有条件的医疗机构，同时检测高敏C反应蛋白和B型利钠肽（BNP或NT-proBNP），与hs-cTn水平相结合，可能提供更多ACS患者心血管危险分层的信息，但由于缺乏充足的临床医学证据支持，目前这两项检测数据仅供临床医生参考。,