硝酸酯类在急性冠脉综合征 中的临床应用,硝酸酯的应用基础 硝酸酯临床应用与临床试验 硝酸酯临床应用的特殊问题,内 容,1867 Lander Brunton (Edinburgh) Lancet July27,1867 1879 William Murrell GTN Lancet Jan128,1879,硝酸盐药理学及临床实践应用历史,18751950 解除心绞痛 19501970 预防心绞痛发作 1970 心力衰竭，急性心肌梗死 1980 抑制血小板凝集 改善血液粘度 心肌缺血性代谢受损的正常化 1987 分子水平作用机制 EDRF=NO , 有机硝酸盐主要作用为通过 细胞内生物转化,静脉 (容量血管),动脉 (传导血管),小动脉 (阻力血管),基线,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,硝酸酯的血管作用,小剂量： 容量血管（静脉）扩张-（LVEDP） 中剂量： 传输动脉扩张-（心外膜下冠状A扩张） 大剂量： 阻力小动脉扩张 - (BP ),硝酸酯类心血管药理,扩张心脏表面冠脉 扩张100m小动脉,侧枝循环再分布 血流重新分布：心肌外膜内膜 解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管 减轻前、后负荷： 室壁张力、氧耗量,临床应用指征 (Editorials: Abrams AJC 64:931 1989),1.心肌缺血综合征 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 2.充血性心力衰竭 血管扩张剂：前负荷 后负荷 3.控制血压 急症高血压 手术期高血压 老年人收缩期高血压,硝酸酯用于心脏病的治疗,降低氧耗量,1.静脉扩张 前负荷 心室壁张力 氧耗量 2.动脉扩张 后负荷 氧耗量,增加供氧,1.冠状动脉扩张 痉挛 病变血管扩张(偏心性) 侧支开放 血流阻力显著(1/d4) 2.静脉回流 LVEDP 心肌灌注压 (pp=ADPLVEDP),硝酸酯究竟是如何起作用的 - EDRF 内皮依赖性血管舒张因子,内皮细胞:产生 NO,血小板,cGMP,血管平滑肌细胞,NO,NOSC,L-arginine,L-NMMA,-,NOSi,NO,sGC,cGMP GTP,舒张,内皮细胞,硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO,硝酸酯和EDRF的作用,平滑肌细胞,内皮细胞,硝酸酯,EDRF内皮依赖性血管舒张因子,NO,EDRF = NO,Guanylate cyclase,cGMP,Ca2+,舒张,激活,硝酸酯药物的细胞作用机制,血管壁特异受体在血管平滑肌内与SH基结合 EDRF(NO)激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸(cGMP)生成 平滑肌钙离子内流血管平滑肌松弛，血管扩张,硝酸酯通过增加NO舒张血管平滑肌,有机硝酸盐,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,一氧化氮（内源性）,NO,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,巯基R-SH,平滑肌细胞,刺激,内皮细胞,亚硝基硫醇,血管平滑肌细胞,（外源性）,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯的应用基础 硝酸酯临床应用与临床试验 硝酸酯临床应用的特殊问题,内 容,硝酸酯类药物,硝酸甘油 NG 二硝酸异山梨醇酯 ISDN(消心痛) 5单硝酸异山梨醇酯 5ISMN 亚硝酸异戊酯，戊四醇酯已基本不用 可用于不同途径 5种用药途径 可形成不同制剂 普通，缓释，控释,5种用药途径 中止发作或预防发作,舌 下NG、ISDN 舌下喷雾NG、ISDN 口 服 ISMN、 NG 、 ISDN 静 脉NG、ISDN 皮 肤NG、ISDN,药代动力学特点小结,硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯 起效时间 1-3 min. s.l. 1-5 min.s.l. 10-15 min oral 15-30 min. oral 消除半衰期 t 2-4 min. 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% (t.d.s.) 40-60% s.l. 100% oral 20-30% oral 首过代谢 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉 口服/静脉 口服 贴膜,NG生物剂用度极低，一般制剂很少用于口服 ISDN生物剂用度极低，半衰期仅30 ，峰形作 用(头痛) ISMN是ISDN的代谢物结构，无首过代谢， 生物剂用度几乎100，半衰期长 一般制剂 Bid 缓释制剂 QD,口服制剂的特点,口服：ISMN 优于 ISDN ISDN代谢产物：2-ISMN，5-ISMN ISMN VS ISDN 口服后生物利用度 100% 20-40% 肝脏首过代谢 无 必需 半衰期 4-6hr 40min-2hr 作用时间 长 短,ISMN 与 ISDN,硝酸酯静脉制剂,硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 5-单硝酸异山梨酯,静脉注射途径特点,药物立即与组织接触并可精确调节剂量 立即可以达到峰值血药浓度 为达到稳定治疗水平需要短期内附加给药 对治疗水平和中毒水平接近的药物静脉给药有优势 进入血管的药物不宜移出,对静脉硝酸酯的临床要求,迅速起效并达到稳态 以便于临床调整剂量 不易引起心动过速 以避免心肌氧耗的增加 不易引起低血压 半衰期较短 方便治疗方案的调整 与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用,硝酸甘油 在静点24小时内产生耐药性,GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较,5单硝口服给药起效快于静脉,5mg/h 连续4h静滴,有效血药浓度区域,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,5-单硝:口服与静脉有相同的生物利用度, 静脉 4mg/h起效落后于一次性口服 10mg,2,4,6,8,10,12,14,16,200,100,50,20,Concentration (ng ml-l),Time (h),Infusion,oral,infusion,T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics& Drug Disposition VOL.2,255-263 (1981),结 论,口服宜选用ISMN各种制剂 静脉宜选用ISDN制剂,理想的半衰期（20-30分钟），2小时达到稳态血药浓度 起效迅速，3-5分钟后即刻起效 易于调控剂量，无需采用负荷剂量注射 唯一不含丙二醇等助溶剂的硝酸酯静脉制剂,异舒吉针剂特点,渗透压及助溶剂检测,异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较,A：丙二醇 B：异舒吉 C：国产二硝酸异山梨酯注射液 D：国产5单硝异山梨酯注射液,结果 3种硝酸酯注射液的色谱图,静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内,以硝酸甘油为例 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1 如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为 3mg245mg/ml=14.4ml,1 中华人民共和国药典 1995,硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制 成供静脉注射用剂型，常需加入一定量丙二醇 作为助溶剂与稳定剂 异舒吉采用先进的专利工艺，在生产过程中无需 使用丙二醇，确保了产品的高质量和高安全性。,丙二醇的作用,丙二醇潜在危害,G Martin在儿科杂志提出液体剂型中的丙二醇具 潜在毒性问题； 1978年K Arulananthan报导了丙二醇的中枢毒性 1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含 有丙二醇的硝酸甘油制剂： 可引起高渗不良反应 溶血 乳酸性酸中毒 中枢神经功能障碍,ISDN 剂量,硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下 为有效作用依据，足量使用 - 血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg - 高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg - 在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压 90 mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用,摘自 2001年中华心血管病杂志 2001,29(12),静脉硝酸异山梨酯临床应用,不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与 急性心肌梗死急性期 急性左心衰竭，包括肺水肿 急诊介入治疗 冠状动脉旁路移植术的治疗 存活心肌的检测,High-dose nitrate in the immediate management of unstable angina :optimal dosage, route of administration,and therapeutic goals; Cotter G etal(1998): Am J Emerg. Medicine 16,219-224,大剂量ISDN iv 治疗不稳定性心绞痛,试验目的和方法,目的:确定ISDN 在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量 试验设计:,72例 有典型ST段压低的不 稳定性心绞痛病人,A组(n=38) 异舒吉静推 (1mg 每三分钟一次),B组(n=34) 舌下气雾(5mg ISDN 每10分钟一次),连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN 剂量仅 在合适的情况下才可给予.,剂量调整,ISDN 连续治疗直至 病人疼痛缓解 或 平均动脉压下降5-20% 或 收缩压100mmHg 初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN ,剂 为初始治疗剂量的总和维持,结 果,静脉治疗的病人 舌下治疗的病人 最佳血压 下降 68% 41% 胸痛缓解 97% 56% ST段压低的 57% 27% 改善 控制心肌缺血 7.03.4mg 8.7 3.8mg 最佳剂量,结 论,异舒吉静脉推注对不稳定性心绞痛是安全有效的: 有最佳的血压下降 胸痛缓解 ST 段压低的改善 无低血压危险 对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制 方便及安全操作,对移动急救车亦如此,Cooling Down Unstable Angina by IV ISDN,ISDN iv 高危不稳定性心绞痛,Distante A et al., Eur Heart J 9: (Suppl. A) 155-164; 1988,试验目的,目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用。 入选标准：口服硝酸酯类药物仍一天至少4次心绞痛事件的高危不稳定心绞痛患者 样本数：15例,剂 量 调 整,初始剂量： 1mg/第一小时 剂量调整： 缺血持续发作，增加剂量0.5mg/h； 缺血发作减少，将剂量调至稍低于有效剂量 如在之后的12小时缺血消失，则再减少剂量 如在剂量减少后缺血发作增加，则再增加剂量到有效剂量。,