特发性膜性肾病的诊疗进展,河北医科大学第二医院 焦素敏,2012.06.07,南昌 2012.09.08,特发性膜性肾病临床及病理特点,病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。,60%表现为肾病综合征， 约1/3自发缓解 1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全,Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919,光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生,免疫荧光：IgG和C3沉积,电镜：上皮下电子致密物沉积,Glassock RJ. N Engl J Med 2009,病理特点-上皮下免疫复合物沉积,A 循环免疫复合物沉积,B 原位免疫复合物形成 （循环抗体和足细胞自身 抗原结合）,C外源性抗原抗体复合物 结合至毛细血管壁,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成 补体激活 C5b-9膜攻击复合物形成 足细胞受损及病理改变,B细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,临床表现特点,肾综： 70%-80% 高血压： 13%-55% 肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、 血尿、肾功能异常 肾功能突然恶化：低血容量， 肾静脉血栓形成,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续 肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展 肾功能不全,CR，PR，NR的十年肾生存率比较,90%,50%,100%,Troyanov, Cattran et al KI 2004,控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,对症治疗,1. 饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实 2. 降压 ACEI和ARB类药物 降低蛋白尿 保护肾功能 血压控制目标 12575 mmHg,对症治疗,3.水肿治疗 限制钠盐、卧床 扩容利尿 对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿 扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,对症治疗,利尿剂的选用： 轻度水肿可选用噻嗪类利尿 中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合治疗 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物； 重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,高脂血症,NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化 甘油三酯增高为主选用贝特类 非诺贝特0.1 g，3/d, 苯扎贝特0.2g，3/d 胆固醇增高为主者选用他汀类,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率11, 肾静脉血栓形成发生率35 血浆白蛋白20gL的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g, 3/日, 或阿司匹林2030mg，3/日 高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU, IH， 20-30d,减少因治疗所致的合并症：感染,IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下 卡氏囊虫性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ， CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir， 至少3月； IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键 出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用； 丙种球蛋白等支持治疗,减少因治疗所致的合并症：骨病,糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢, 影响肠道对钙的重吸收, 易引起骨质疏松、骨折, 与激素的剂量、疗程相关, 长期小剂量激素也可引起骨密度降低 在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D； 二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松 使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,IMN患者危险分级及治疗原则,低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h 治疗：ACEI, ARB 随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度 中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h但8g/24h 治疗：激素+ 细胞毒药物或CsA 高度危险患者：肾功能不全（SCr265.2 umol/L）或肾萎缩，蛋白尿8g/24h 治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,2012 KDIGO指南,初始治疗,替代治疗,2012 KDIGO指南,不推荐作为初始方案,不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B ）； 不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F ）治疗（2 C ）； 不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2 D ）； 不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）,治疗无效,高缓解率，且起效快速 低复发率 减少激素用量或无激素治疗 高治疗耐受性，副作用发生率低 长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R 舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,CsA作用于足细胞,使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.,CsA,环孢素治疗膜性肾病,CSA治疗24月，重复肾活检,PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010,CSA治疗缓解率高 长期使用仍需注意小管损害等问题,CSA治疗膜性肾病,缓解率高 联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低 Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。,他克莫司对足细胞的保护作用,足细胞,肾小球 基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子 TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性 发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用,他克莫司,与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是：,免疫抑制作用更强 肾毒性相对较小 能抑制多种细胞因子（ IL-10 、IL-8、VPF）,(影响体液免疫及相关的变化),钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制,免疫机制 非免疫机制,抑制B细胞,作用于足细胞,作用于T细胞,FK506,CSA,他克莫司治疗膜性肾病,Praga et al KI 71:2007,他克莫司单药治疗18月,他克莫司治疗缓解率高：94%vs35% 肾功能不全发生率低：5% vs25% 停药后复发47%,前瞻性，多中心，RCT,A组：单用TAC（25例） B组：安慰剂（23例）治疗18月,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病,Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,前瞻性，对照,C：CTX+激素（16例） T：TAC+激素（14例）,结 果,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,TAC组和CTX组的完全缓解率,log-lank test P = 0.018,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,两组缓解率相当，但TAC组缓解更快,TAC+激素vsCTX+激素,MinChen.,Am J Med Sci. 2010,TAC组缓解更快 6月时缓解率TAC vs CTX：85%vs65% 12月两组缓解率、复发率无显著差异,北大医院 A组：TAC+激素（39例） B组：CTX+激素（34例） 治疗9月,前瞻性，多中心，RCT,他克莫司治疗复发膜性肾病,Wei Chen.,Am J Med Sci. 2012,他克莫司+激素治疗12月 缓解率78.6%，1例复发,中山一院 14例患者 治疗12月,前瞻性，多中心，无对照,他克莫司治疗膜性肾病,缓解率高，缓解快 复发率与CTX相当 相对低的肾毒性 最佳方案选择需进一步大样本研究,霉酚酸酯治疗IMN,治疗组( n16): 15例激素抵抗、6例CTX治疗失败, 5例CsA治疗失败 , Scr1.5 mg/dL有11例 治疗方法： MMF:0.5-2.0g/d 8m 结果 CR:2例, 尿蛋白减半6例,另外4例尿蛋白无显著减少,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异 结论 MMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMN患者有较好的降低尿蛋白作用,Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256,抗CD20单克隆抗体,Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化 Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗治疗IMN,14例患者，第 1 、15天Rituximab 1.0g 静滴，随访12个月,研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy. Kidney International (2008) 73, 117125,21例患者，其中11例IMN,10例非膜性肾病 ACTH治疗6个月，随访至少6个月 完全缓解：肾功能正常、蛋白尿500mg/d 部分缓解：肾功能正常、蛋白尿500- 3500mg/d,促肾上腺皮质激素（ACTH）(美国),Drug Design, Development and Therapy 2011:5,11例IMN治疗后蛋白尿变化,Drug Design, Development and Therapy 2011:5,小 结,IMN是一种免疫介导的足细胞疾病，大多数发展相对缓慢，存在自发缓解与加重两种趋势 治疗原则：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗 免疫抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议，最佳治疗方案仍需进一步研究 CNI药物可作为替代方案，在膜性肾病治疗中具有一定优势 他克莫司具有缓解率高，缓解快，相对低的肾毒性优势,