痛风的诊治策略及进展,痛风概述,古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛风石 尿酸盐结晶沉积至关节等部位引起的临床综合征,痛风急性关节炎,痛风石形成及慢性关节炎,肾病:慢性或急性尿酸盐肾病; 尿酸性结石,痛风的发病机制,尿酸排泄减少,嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多,高尿酸血症(生化基础),尿酸盐晶体沉积,痛风,37时 男416mol/L (7.0mg/dl) 女357mol/L(6.0mg/dl),急性期,间歇期,慢性期,急性期,中国痛风现状,上世纪70年代前很少见 上世纪80年代始,患病率逐年增加,90年代直线上升 近几年患病率高 高尿酸血症:男性 16.85%18.32%,女性7.88%9.3% 痛风:男性 0.83%1.98%,女性0.07%0.72%,痛风危害大 -疼痛要了命,痛风危害大 -关节破坏,痛风危害大 -肾脏损害,内 容,诊断策略及进展 治疗策略及进展,痛风的分类标准1 -1963年罗马标准,如下4项中满足2项 突然发作的疼痛性关节肿胀, 2周内缓解 血尿酸:男性7mg/dl,女性6mg/dl 有痛风石 滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准),Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism. City, state: Oxford Blackwell,1963,P327. J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(2/3) 敏感性66.7%,特异性88.5%,阳性预测值76.9%,阳性预测值:符合标准的患者中,经金标准验证有病病例(真阳性)所占的比例 敏感性:发现病人能力 特异性:确定非病人能力,痛风的分类标准2 -1968年纽约标准,满足以下2项中任何一项 关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(金标准) 如下4条中任何2条 至少2次以上突然发作的关节肿痛,2周 内完全缓解 明确的痛风足史或被观察到 有痛风石 秋水仙碱有效:48h内炎症得到快速缓解,Bennett PH, Wood PHN. Population studies of the rheumatic diseases. Amsterdam. Excerpta Medica,1968,457-8 J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(2/4) 敏感性70%,特异性82.7%,阳性预测值70%,痛风的分类标准3 -1977年ACR,关节液中有尿酸盐结晶或 痛风石或 如下12条中的6条 1次急性关节炎发作 1天内关节炎症达高峰 单关节炎发作 关节发红 MTPJ1肿胀或疼痛 单侧MTPJ1发作,单侧跗骨关节炎发作 可疑痛风石 高尿酸血症 X线上有不对称性关节内肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性,Wallace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900 J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(6/12):敏感性70%,特异性78.8%,阳性预测值65.6%,金标准,以痛风的分类标准3进行鉴别诊断,具备以下三项中1项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶 痛风石 符合以下12项中的6项可确诊 关节炎发作1次以上 1天内关节炎症达高峰 单关节炎 关节发红 第一MTPJ肿胀或疼痛 单侧第一足MTPJ的发作 单侧跗骨关节炎的发作,关节附近有可疑痛风石 高尿酸血症 1个关节非对称性肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性,鉴别诊断,酷似痛风发作的复发性风湿症主要鉴别点,最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕,肩和膝 急性发作持续2 d,有时仅2h 血尿酸正常 X线无关节面侵蚀,酷似痛风发作的假性痛风主要鉴别点,年龄比较大 膝关节最常受累 X线片显示软骨钙化 偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶,呈棒状或菱形, 双折射光较弱,酷似痛风发作的化脓性关节炎主要鉴别点,全身症状明显 关节破坏进展快 无自发缓解 血尿酸正常,以痛风的分类标准3进行鉴别诊断,具备以下三项中1项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶 痛风石 符合以下12项中的6项可确诊 关节炎发作1次以上 1天内关节炎症达高峰 单关节炎 关节发红 第一MTPJ肿胀或疼痛 单侧第一足MTPJ的发作 单侧跗骨关节炎的发作,关节附近有可疑痛风石 高尿酸血症 1个关节非对称性肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性,如何证实?,关节液中尿酸盐结晶的发现 -偏振光检查,尿酸钠结晶主要形态(左下图):细胞外游离态,呈针状或钝棒状,长5-20 m,有折光现象 关节炎急性期:常被吞噬在细胞内(右下图),痛风石的发现等肉眼所见太晚,更早发现痛风石的方法,双能CT: 2005年9月获美国FDA准入;两个X射线源和两个探测器采集三维图像;非侵袭性、高度敏感特异 偏振光检查: 痛风石或滑液 的偏振光检查,更早发现痛风石的方法1 -双能CT,按肾结石颜色编码扫描程序:尿酸盐为红色,钙为绿色;自动测量体积 20例痛风石痛风,对照组10例其他关节炎 20例痛风中,发现有440处沉积,而体检仅111处(P0.001),Choi HK, Al-Arfaj AM, Eftekhari A, et al. Dual energy computed tomography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.,双能CT发现痛风石的新研究,71岁男性痛风 右足和踝关节 多发尿酸沉积(红色),双能CT发现痛风石的新研究,74岁男性痛风 右足和踝关节 跟腱、第一跖趾关节和跗骨窦中有尿酸结晶（红色）,双能CT发现不同部位的痛风石,体积测量,痛风石和钙化显示,双能CT与普通CT及MRI对比,MRI的T1加权,双能CT,普通CT,更早发现痛风石的方法2 -超声,敏感性与MRI相似 花费小,以痛风的分类标准3进行鉴别诊断,具备以下三项中1项者可确诊 关节液有尿酸盐结晶 痛风石 符合以下12项中的6项可确诊 关节炎发作1次以上 1天内关节炎症达高峰 单关节炎 关节发红 第一MTPJ肿胀或疼痛 单侧第一足MTPJ的发作 单侧跗骨关节炎的发作,关节附近有可疑痛风石 高尿酸血症 1个关节非对称性肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性,需要强调的地方,强调:高尿酸血症不等于痛风,高尿酸血症是临床诊断痛风12项标准中的1项 只有当高尿酸血症引起尿酸盐结晶沉积并出现 关节炎 痛风石 痛风性肾病等,才是痛风,强调:发作时查尿酸不高 不能排除痛风,发作时,70%尿酸高,30%正常,正常的原因 应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄 服用利尿药或降压药,总结1(诊断篇),高尿酸血症不等于痛风 痛风诊断主要采用1977年ACR分类标准,应排除复发性风湿症、假性痛风和感染性关节炎 证实痛风石和关节液有尿酸盐结晶是诊断金标准 双能CT和偏振光检查有助于早期发现痛风石或滑液的尿酸盐结晶,内 容,诊断策略及进展 治疗策略及进展,痛风治疗上的战略及进展,非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要 降尿酸是痛风治疗的根本保障 “目标治疗”（treat-to-target）是痛风治疗的理念,非药物治疗贯穿痛风治疗的始终,痛风的非药物治疗措施,减肥 避免剧烈运动或关节损伤,但要适当运动 限制红肉及高嘌呤食物(肝,牡蛎及酵母提取物) 禁酒,尤其是啤酒 停用使血尿酸升高药:噻嗪类利尿剂、环胞素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等,痛风的非药物治疗措施,发作时休息、抬高患肢和冰敷 多饮水2000ml/d 碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠,剂量以尿PH为指导 尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超过7.0,造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或草酸盐结石,尿PH 尿酸溶解度(mg/dl) 5 15 6 22 7 158-200 8 1520,痛风的非药物治疗措施,鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食,尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃,樱桃能降低尿酸,Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.,吃樱桃5h血尿酸明显降低(18315)(21413) mmol/L (P 0.05), 3h后尿尿酸明显增高(20213)(35033)mmol/mmol肌酐, P 0.01,增加肾小球滤过率或降低尿酸重吸收,樱桃有抗炎作用,3h后血浆CRP和NO浓度明显降低(P0.01) ,而NO残基在关节炎损害中发挥作用,含铁高,可抑制活化巨噬细胞产生NO和降低TNF产生,与樱桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚类有关,在体外可抑制环氧化酶II 的活性,Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.,痛风治疗上的战略及进展,非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要 降尿酸是痛风治疗的根本保障 “达标治疗”(treat-to-target)是痛风治疗的理念,痛风降尿酸治疗有必要性,血尿酸高 诱发痛风发作 是冠心病独立危险因素 与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾病相关,痛风降尿酸治疗的指证,痛风关节炎发作频繁(2次/年) 有尿酸性结石病 有痛风石(临床或影像学) 有持续性痛风性关节炎 尿酸生成过高 痛风严重性或难治性急性发作 (如伴充血心衰或3期慢性肾病),以往 3次/年,Nature Reviews Rheumatology,2010, 6: 30-38,痛风降尿酸治疗的时机,痛风发作缓解后1-6周开始降尿酸 无症状高尿酸血症: 有痛风家族史或尿酸性肾病,血尿酸9.0mg/dl,也降尿酸,降尿酸药不仅限于以下药物,Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34-35): 549555.,III=至少1项非试验性描述性研究(如对比或病例对照研究) Ib=至少1项RCT,降尿酸增加了新药和新途径,抑制尿酸合成 促进尿酸排泄,过去途径,尿酸的分解:尿酸酶,增加途径,非布索坦(Febuxostat),增加药物,尿酸重吸收 尿酸分泌,促尿酸排 泄药,次黄嘌呤,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷酸,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿囊素,尿酸氧化酶,近曲小管,包曼氏囊,远曲小管,集合管,亨利氏襻,尿酸排出体外,别嘌醇 非布索坦,别嘌醇 非布索坦,增加抑制尿酸合成新药 -特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦,2009-2-16,美国FDA批准上市 无嘌呤样核心结构 主要适于:别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败,或促尿酸排泄药无指证或失败者 不适于肝损害者,而对轻中度肾损者安全有效,增加抑制尿酸合成新药 -特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦,抑制尿酸生成更强 多数用80mg/d或120mg/d者均达尿酸目标值(6mg/dl): 80mg/d 6个月时67-72%,12个月74%,而多数用300mg/d别嘌醇者不能达该水平 不良反应与别嘌醇相似:最常见肝功异常、胃肠道症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,但致死性过敏综合症很少,