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重症肌无力的免疫治疗,胸腺摘除,胸腺摘除的机制 自身免疫的启动,1.病毒感染胸腺上皮细胞出现新的抗原决定簇 2.抗原决定簇致敏了的T细胞(辅助性和 毒性T细胞 3.产生乙酰胆碱受体抗体的B细胞这些均有助于MG的发病和病情加重,对MG病人首选胸腺摘除,1.未成年前尽量不作胸腺摘除 2.等病情相对稳定后再作胸腺摘除 3.胸腺摘除前尽量不用或少用免疫抑制药物 4.必要时先作血浆交换,适应症,1.早年由于手术死亡率高,控制严,后方法改进,适应症扩大。 2.现在一般主张:凡全身型MG、无手术禁忌的MG、甚至经多方治疗、久治无效的眼型MG,均考虑胸腺摘除。胸腺摘除现为MG的首选治疗。 3.多种自身免疫性疾病。,手术途径,1.胸骨正中切口,胸腺全摘和心包前脂肪组织清除。 2.胸腔镜微创手术 3.肋间侧切口 4.经颈横切口 5.刀和 刀等,术后病情变化规律,1.早期:MG病人胸腺B细胞比周围血合成更多的AchRAb,胸腺摘除术后短期内,血AchRAb骤然下降伴临床症状明显好转。 2.中期:由于血AchRAb下降,通过反馈,到约1周时,其周围血B细胞合成AchRAb增加,致血AchRAb回升伴症状复加重。 3.后期:由于长命T细胞数目减少,而血清中AchRAb滴度逐渐下降,同时伴病情好转。,疗效,术后5年90有效。术后半年内病情波动大,24年趋稳定,5年90有效且疗效持久。 1.胸腺是产生AchRAb的主要场地术后好转几天后病情加重的可能机制 2.胸腺摘除术后病情反复的可能机制二级淋巴器官再度活跃,产生AchRAb。 3.长命T细胞能存活几年,但无新补充。 4.MG的发病机制并非均一(风湿、类风湿、长期应用青霉胺后出现MG、肝炎治疗期间出现MG等。,影响疗效的因素,病程短、病情轻,尤为胸腺生发中心的年轻女病人的疗效较好。有胸腺瘤者疗效较差,近年发现胸腺萎缩者也有一定疗效。术后MG病人血中T细胞对促有丝分裂原的反应性降低。有人认为测定表面胸腺素 阳性细胞对判定术后残存胸腺活性有帮助。,胸腺摘除术后出现MG,1.诱发:手术使原来潜在的MG诱发出来 2.复发:原有MG不明显而漏诊。因发现胸腺瘤而进行胸腺摘除,但由于胸腺摘除不彻底,或有异位胸腺,体内继续产生AchRAb,等病情重到一定程度再就诊时才作出MG诊断。 3.去除抑制:有些胸腺瘤可能由抑制T细胞组成,病人于胸腺摘除术前确无MG,但手术去除了抑制因素,使原处于抑制状态的异常免疫表现出来,临床上出MG。 4.其它因素:胸腺外因素在MG发病机制中起作用的可能。,血浆交换,概念,病人全血通过一密闭系统的血浆交换机,把其有形成分(红细胞、白细胞、血小板)与无形成分(血浆)分开,移去其所含的有害成分( AchRAb的血浆成分),把其有形成分加上正常的血浆,再回输给病人,这个过程就称为血浆交换。一般人AchRAb的半衰期为1周,所以,我们应该于第一周内把病人所有的血换一遍。,适应症,一般仅用于MG危象的治疗或胸腺摘除术前的准备,也可与肾上腺糖皮质激素等免疫抑制剂合用,取长补短,可获长期缓解。,作用机制,降低AchRAb治疗MG,起效迅速但不持久,疗效维持时间取决于半衰期,一般610天后症状复现。,方法,假设正常人总血容量7000ml。第一周换3次,每次换2000ml,以后每周1次,连续38(平均5)次。每次血浆量1600ml,和血浆代用品400ml。若血浆代用品过多,可能蛋白丢失增多而营养不良,同时免疫球蛋白丢失增多而机体抵抗力下降,继发感染,甚至由此引发MG危象。,副作用,若用血浆代用品则病人因免疫球蛋白降低而易继发感染;因AchRAb排空,反馈致AchRAb合成过度而使病情加重。有的在连续治疗56月时,病情复发或恶化。,肾上腺糖皮质激素,适应症,1.单纯眼型MG病人 2.胆碱酯酶抑制剂疗效不理想而不愿或无法作胸腺摘除的全身型MG病人 3.病情恶化又不适于或拒绝作胸腺摘除的MG病人,作用机制,1.免疫抑制 抑制AchRAb合成,使神经肌肉接头处突触后膜上的AchR免受或少受自身免疫攻击所造成的破坏。也抑制针对骨骼肌其它成分的抗体。 2.容易化作用 使突触前膜易释放Ach,使兴奋易于传递。 3.再生 使终板再生,使突触后膜AchR数目成倍增加。,规律,1.肾上腺皮质激素的副作用是大剂量短期小于小剂量长期。 2.小剂量递增法既不能减轻更不能消除,而只能推迟其病情加重,目前已弃用。,冲击疗法,1.适应症:危重病例,已经用气管插管及人工呼吸器者。为争取短期内取得疗效者。 2.方法(1)相继连续应用(2)若中途有病情波动,则需随时调整剂量。(3)若胸腺摘除术后为撤人工呼吸器而应用者,则减药时可更快些。,甲基强的松龙冲击方法,甲基强的松龙1000mg/d,静脉滴入,连续3天; 500mg/d,连续3天; 250mg/d,连续3天; 120mg/d,连续3天;而后改口服甲基强的松龙片,60mg/d,每周减2次,每次减8mg/d,直至32mg/d。病情稳定可出院,继续口服,以每周减去隔日的4mg的速度,直至32mg qod,而后每2周减1次,减去隔日的4mg ,直到完全停用。,近年来一般主张每日大剂量(强的松6080mg qd,甚至100mg qd)开始,病情连续好转后逐渐减量,于病情好转后,尽快减量乃至完全停用胆碱酯酶抑制剂。现认为小剂量递增法既不能减轻,更不能消除,而只能推迟其病情加重,故已弃用。,肾上腺糖皮质激素,药名 抗炎作用 潴钠作用 折算剂量(mg) 氢化考的松 1.0 1.0 30.0 考的松 0.8 0.8 25.0 强的松 3.5 0.3 5.0 甲基强的松龙 4.0 0.3 4.0 地塞米松 30.0 0.0 0.75,大剂量递减较小剂量递增疗法的优点,1.短期内可达满意疗效。 2.短期内可减用乃至停用胆碱酯酶抑制剂,使治疗简单化。 3.若加重,多于治疗开始时期,当时医生、护士、病人和家属对此均较警惕。 4.病人可早日恢复正常生活,继续在门诊随诊、治疗。 5.开始治疗后,病人病情持续明显好转2个月时行胸腺摘除术,可使手术并发症明显减少。,激素冲击治疗早期可使病情加重治疗开始时,约48病人有病情加重,其中86%需用人工呼吸器。加重于117(平均1.9)天开始,持续120(平均4.2)天。,早期致病情加重的可能机制,1.直接抑制神经肌肉接头处传递 2.促发胆碱能危象 3.血乙酰胆碱受体抗体增高,副作用,约66.7病人有不同程度副作用:库兴氏体型(33)、白内障(26)、体重增加(18)、糖尿病和高血压(各12)。,细胞毒剂,环孢霉素,适应症,1.器官移植,尤为肾移植。 2.自身免疫病。 3.应用其它免疫药无效的自身免疫病。,用法、用量、疗效,口服:4mg/kg/d剂型:水剂 500ml/v胶囊 25mg、50mg、100mg疗效差,起效晚。24周起效,疗程312月。胃肠刺激严重,可用牛奶、桔子水送服,毒、副作用,主要为肾毒性,应定期查血象、肝、肾功能。,适应症,因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能应用肾上腺糖皮质激素,或不能耐受肾上腺糖皮质激素者。,作用机制,1.系氮芥衍化物,通过烷化作用攻击核酸,和核酸形成交叉连结,使脱氧核糖核酸生物活性减弱或丧失,致细胞分裂时不能正确复制。 2.对被抗原致敏后行有丝分裂、增殖的免疫活性细胞有直接杀伤作用。 3.不能杀伤记忆细胞,故不能消除记忆性免疫应答。,用法和剂量,静脉注射,1000mg 每5天1次,或200mg静脉注射,每周23次;口服每日100mg,直至总量10g。儿童35mg/kg.d(不大于100mg)分2次用,好转后渐减量,用2mg/kg.d维持(不大于50mg/kg.d)当血白细胞4000或血小板10万时减量;当白细胞3000或血小板150mg/d者,复发机会极少;100mg/d,多。一般于治疗开始426周起效,总有效率92,缓解率40。,副作用,血白细胞和血小板减少(白细胞2500,减量;2000,停药),脱发等。对生殖腺无抑制作用。,大剂量 静脉丙球,作用机制,1.降低血中乙酰胆碱受体抗体。 2.外源性IgG使乙酰胆碱受体抗体的结合功能发生紊乱,而非由于乙酰胆碱受体抗体滴度下降。 3.补体激活的调节。,用量及用法,0.4g/kg.d静脉点滴,连续5天为1疗程.初30分钟 1mg/kg/hr;30分钟后12mg/kg/hr,疗效,大部分病人于注射后第10和15天病情有明显好转。原需用鼻饲或人工呼吸器者可停用,且乙酰胆碱受体抗体水平降低,第25天可达病前水平。作用可持续约60天。,谢谢,
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