病毒性心肌炎诊断及治疗进展 Current Status of Diagnosis and Treatment for Viral Myocarditis四川大学华西第二医院心脏科 儿童心血管疾病介入诊疗中心 华益民,概 述,疾病定义病毒性心肌炎(viral myocarditis, VMC)属感染性心肌疾病，指病毒感染心肌后对其造成的直接损伤、或通过自身免疫反应引起心肌细胞变性、坏死、间质炎性细胞浸润及纤维素渗出的过程。可同时引起心内膜、心包以及其它脏器的炎性变。,流行病学,VMC 起病隐匿，流行病学情况难以估计，大多数资料来源于尸解报告。现证实 VMC 是人类猝死的主要原因之一，40岁以前成人猝死病例中，约20是由心肌炎所致，儿童患者所占比例更高。,病原学,现有资料证实，约20种病毒可引起VMC。其中肠道病毒最为常见，CVB1-6型高居榜首。近年来由于细胞毒性药物的应用，CMV 所致的VMC逐渐增多；HVC不但可引起急性VMC，还可引起慢性VMC；除以上病毒以外，Parvovirus、encephalomycarditis virus 以及某些无致病作用病毒基因突变均可导致VMC。,美国心脏病学会发表的一项公报称：近10年来发现数种腺病毒均可引起儿童左心室功能障碍，因此建议儿科医生遇有流感样症状的患儿，有明显乏力或气短，应注意腺病毒引起VMC的可能。国内资料也有腺病毒引起儿童VMC的报导。(能引起人类VMC的病毒见下表),可致人心肌炎病毒分类表,分 类 病 毒 RNA 肠道病毒 柯萨奇病毒A、B，埃可病毒，脊灰炎病毒、劓 病 毒 鼻病毒正粘病毒 流感病毒A、B副粘病毒 腮腺炎病毒、麻疹病毒、副流感病毒、合胞病毒披膜病毒 登革热病毒、出血热病毒、风疹病毒弹状病毒 狂犬病毒沙粒病毒 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 DNA 腺 病 毒 腺病毒疱疹病毒 单纯疱疹病毒1、2型，巨细胞病毒，EBV?痘状病毒 天花病毒，牛痘病毒 未分类 肝炎病毒（B?、C）,病理生理,1.RNA病毒在心肌细胞表面受体介导下，经泡饮及吞噬作用（endocytosis）或直接进入细胞内，产生病毒蛋白，并在心肌细胞浆内复制。2.病毒感染的第二期是炎性细胞的浸润，包括自然杀伤细胞及巨噬细胞，继而出现前期炎性细胞因子的表达。,3.早期炎性细胞因子对于发生慢性炎性疾病起到重要作用。4. T淋巴细胞介导的免疫反应在清除病毒中起重要作用。,5.如果正常的防卫机制低下，心肌细胞内就会产生病毒复制。相反，当病毒持续存在，长时间的T细胞浸润，就会产生组织破坏，导致扩张性心肌病的发生。6.体液免疫在感染后发生的心肌炎中起到重要的作用。,诊 断,1临床表现：VMC是一多发、常见疾病，病情轻重悬殊较大是其临床特点。轻者可无症状，暴发型者可在数日或数小时内猝死。暴发型心肌炎多发生在学龄前或学龄期儿童，均发生在上呼吸道感染过程中或有明确上呼吸道感染史者。,典型患者以精神萎靡，明显乏力，极度的面色苍白，多汗，并在极短时间内发生 Adams-Stokes 综合症为主要表现，同时出现不同程度心源性休克及急性心功能不全症侯。也有以反复惊厥为首发表现，临床误诊为癫痫、狂犬病、中毒、脑炎或中毒性脑病者。,腹痛和肌痛是另一常见的临床表现，可能系心包牵扯或病毒性肌炎所致。有人证实在暴发性心肌炎时骨骼肌中有与心肌中同一病毒RNA存在，提示除心肌中长期存在病毒外，骨骼肌也可长期有病毒持续存在，并可作为导致慢性心肌炎的原因之一。,近来国内外文献不断有报导，VMC临床表现和急性心肌梗死极为相似。我们也注意到，儿童暴发性VMC早期心电图类似心肌梗死，而且变化极快。可出现其他心律失常，如高度房室传导阻滞及在此基础上发生的致死性心律失常室性心动过速（ventricular tachycardia）。,2实验室检查：可有 WBC 及 Eos，SR ，也可有CK-MB 。组织相容抗体、心肌细胞上的粘附因子、抗心肌线粒体抗体（ACMA）、抗心肌磷脂抗体（ACA）、抗ADPATP载体抗体等阳性，均对病毒性心肌炎诊断有一定的意义，可协助确定病人有否自身免疫性心肌炎。,近来的研究表明，测定血清心肌肌钙蛋白T、I(cTn T、I)或两者同时测定，对疑为心肌炎病人的诊断可提供心肌细胞损伤明确证据。其敏感性超过了心肌酶测定，并且和免疫组织学检查具有明显相关性。但是在慢性心力衰竭病人中，CK-MB，cTn T、I检测的时间窗口尚不能确定，其临床意义尚有待观察。,3心内膜活检：尽管心内膜检查的敏感性及特异性受到限制，心内膜活检组织学检查 Dallas 标准仍然被认为是心肌炎诊断的金标准。该标准包括：炎性细胞浸润，心肌细胞溶解，间质水肿。,The normal appearance of myocardial fibers in longitudinal section. Note the central nuclei and the syncytial arrangement of the fibers, some of which have pale pink intercalated disks.,The interstitial lymphocytic infiltrates shown here are characteristic for a viral myocarditis.,This is a lymphocytic infiltrate of the myo- cardium, most likely due to a viral infection.,临床诊断标难,1临床指标： （1）心功能不全、心源性休克或心脑综合症。 （2）心脏扩大(X-ray、UCG具有表现之一)。 （3）心电图改变: 以R波为主的2个以上导联ST-T改变持续4天以上并伴动态变化，窦房或房室阻滞，完全性左、右束支阻滞，成联律、多形、多源、成对或非并行性早搏，非房室结和房室折返性异位心动过速，低电压及异常Q波。 （4）CK-MB或cTn I、cTn T阳性。,Insert PedHrtMM ECG:Arrythmias,Myocarditis, etc.,2病原学诊断依据： （1）确诊指标：自患儿心肌、心内膜或心包（活检或病理）或心包穿刺液发现以下之一者可确诊为病毒性心肌炎：分离到病毒。病程早期用病毒的核酸探针查到病毒核酸。特异性病毒抗体阳性。,（2）参考依据：有以下之一者，结合临床可考虑心肌炎系病毒引起：自患儿粪便、咽拭子或血液分离到病毒， 且恢期血清同型抗体滴度较第一份血清升或降低4倍以上。病程早期患儿特异性IgM抗体阳性。用病毒核酸探针自患儿血清中查到病毒核酸。,3确诊依据： （1）同时具备2项临床指标可临床诊断为心肌炎。发病同时或发病前1-3周有病毒感染证据支持为病毒性心肌炎。 （2）同时具备病原学确诊指标之一，可确诊为病毒性心肌炎；具备病原学参考依据之一，可临床诊断为病毒性心肌炎。 （3）凡不具备确诊依据者，应给予必要的治疗或随访，根据病情变化，确诊或除外心肌炎。,（4）应除外风湿性心脏炎、中毒性心肌炎、先天性心脏病、结缔组织及代谢性疾病所致的心肌损伤、甲状腺机能亢进症、心肌病、心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻滞、心脏自主神经功能异常、受体功能亢进或药物引起的心电图改变。,4分期： （1）急性期：新发病，症状及体征明显且多变，一般病程在半年以内。 （2）迁延期：临床症状反复出现，客观检查指标迁延不愈，病程多在半年以上。 （3）慢性期：进行性心脏增大，反复心力衰竭或心律失常，病程在一年以上。,目前争论焦点,1心肌酶：CK-MB是心肌炎诊断主要指标，但如果增高仅几个单位能否作为诊断指标？增高多少可作为诊断指标？山东省立医院马沛然教授认为，关健是各医院要建立正确的正常值，出于仪器不同，测定出的正常值也有较大差异。他认为25u/L为正常上限，超过此值可作为心肌炎的诊断条件。,CK-MB参考范围应在总CK的4-25范围内，最多不能30，如果CK-MB总CK的25表明存在心肌炎以外的因素，即表明有异常同功酶存在。当富有CK-BB的脑、肺、胃肠道平滑肌等组织因缺血、缺氧或炎症等因素存在时，可导致CK-BB进入血液中，造成CK-MB结果假阳性。,2频发室性早搏：频发室性早搏是否有病理学意义，国内至今一直争论较大。虽然无法证实这部分患儿系心肌炎所致，但频发室性早搏，有一部分的确可能系心肌炎所致，特别是1岁以内婴儿很少有良性早搏。,3. 心律失常的药物治疗：(1) 存在客观上或明显的主观上心功能不全证据者；(2) 心律失常严重或有潜在发生致死性心律失常可能者。,治 疗,1特殊治疗：系一项前瞻性研究，结果未出。 （1）心肌中有CMV基因存在的心肌炎患者：高效价免疫球蛋白。 （2）心肌炎患者，肠道病毒PCR检测阳性：-干扰素，疗程6个月。 （3）心肌炎患者，腺病毒PCR检测阳性：IgG和IgM免疫球蛋白。 （4）自身免疫性心肌炎，病毒检测阴性：泼尼松龙 、硫唑嘌呤。,2. 一般支持疗法：对于病毒性心肌炎患者支持治疗极为重要。休息不仅可减少心肌氧耗，同时也可减少病毒的复制。 动物实验表明，心肌炎小鼠被迫活动后，其心肌中病毒颗粒数比安静状态下者增加500倍。,营养及改善心肌代谢的药物如1,6-二磷酸果糖（FDP）作为一种新型的能量代谢赋活剂，临床研究表明能使血流动力学明显改善。剂量：1-2.5m1kg.d，每日1次，静脉注射，l5-20min内快速静滴，7-10日为1疗程，可重复3-4个疗程。其它如大剂量维生素C（400mg / kg.d）、极化液、肌苷等均可应用。,3.心力衰竭的治疗原则减轻心脏负荷增加心肌收缩措施利尿血管扩张正性肌力呼吸支持,（1）利尿剂：减轻心脏前负荷，缓解肺、体循环充血状态。急性心衰常用速尿或利尿酸，主要作用于髓襻升支，抑制升支稀释段对氯的主动运转，使钠和水的重吸收减少。剂量：1-3mg/kg，1-3t/d。缺点：电解质紊乱、代谢性碱中毒。,（2）血管扩张剂：应用血管扩张剂治疗心力衰竭，是近十多年来的重大进展。大多数血管扩张剂对心脏并无直接作用，其治疗心衰的机制主要在于降低小动脉的阻力减轻后负荷，扩张静脉系统减轻前负荷。,目前国际公认的血管扩张剂适应症：前、后负荷过重的左心衰竭；二尖瓣、主动脉瓣返流的心衰；难治性全心衰竭；心衰伴洋地黄中毒。,治疗前最好对病人进行血流动力学的监测。当左室充盈压15-18mmHg和心排血指数2.5Lmin.m2，而动脉压正常或稍高时，用血管扩张剂治疗可获得显著疗效。如有效血容量不足、左室充盈压 12mmHg，禁用血管扩张剂。,酚妥拉明（phentolamine）：系-受体阻滞剂，作用为扩张小动脉，对静脉也具扩张作用。剂量：0.5-5gkg.min，静脉滴注。紧急情况可先以0.15-0.25mgkg缓慢静注。缺点: 易致低血压、心率加快，也可致心律失常，应密切观察。,硝普钠（sodium nitroprusside）：动、静脉双重扩张剂。剂量：0.5-0.8gkg.min 静滴，小剂量开始，逐渐递增。使用过程应监测血中硫氰酸或氰化物水平，以防中毒。,琉甲丙脯氨酸（captopril）：为血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素生成减少，体循环阻力下降，后负荷降低，同时尚可抑制醛固酮的生成，减轻钠水潴留，降低前负荷。剂量：0.5mgkg，2-3d ，根据病情逐渐加量至每次2mgkg，3-4d。缺点：引起低血压、心动过缓。,（3）正性肌力药物对抗压力负荷对抗容量负荷提高CO降低LVEDP减低心肌张力减少心肌氧耗,多巴胺：心血管效应与剂量相关，小剂量（0.5-2gkg.min）兴奋多巴胺受体，使肾、肠系膜和冠状动脉血流量增加，脑和肺血管轻度扩张，总的外周血管阻力（TPVR）下降或不变，总效应是心排血量增加，心率无改变，血压无改变。,