1,糖尿病肾病（DN）的防治进展,2,内容概要,糖尿病肾病概述及流行病学 糖尿病肾病的发病机制及危险因素 糖尿病肾病的病理学改变及分期 糖尿病肾病的诊断和治疗,3,DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重要表现，是DM致残、致死的重要原因,4,糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿)高血压进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可逆)大、小血管并发症的致残率及死亡率高,T1DM-大多死于尿毒症 T2DM-大多死于心脏病,5,糖尿病肾病流行病学,据报道，1型糖尿病DN发病率约为33%-40%，2型糖尿病约为20% 1型DM约有40死于DN尿毒症；2型DM中DN发生率约20，其严重性仅次于心脑血管病 2001年向红丁等对我国30省市24000例住院糖尿病患者调查发现，DN患病率为33%，其中早期肾病18%，临床肾病13.2%，肾功能不全5.3%，尿毒症1.2%,6,慢性肾衰的主要病因,70年代： 1. 慢性肾炎 2. 慢性间质性肾炎 3. 糖尿病肾病 4. 其它 90年代： 1. 糖尿病肾病 2. 高血压肾病 3. 慢性肾炎 4. 慢性间质性肾炎 5. 缺血性肾病 6. 其它：如囊性肾病,7,DN已成为美国终末期肾病（ESRD)的首位原因，占ESRD患者的34.2%，在长期透析的患者中占50%。DN和ESRD已经构成糖尿病患者健康的重大威胁，必须给予高度关注。,8,2003年世界糖尿病日的主题为：糖尿病损害肾脏， 行动起来！,9,糖尿病肾病的危险因素,1.家族史 2.血糖控制不良,高HbA1c水平 3.高血压 4.吸烟(对血管内皮细胞有损伤作用） 5.血脂异常 6.病程 7.高蛋白摄入,10,糖尿病肾病的发病机制,DN的病因和发病机制是多因素的各因素间存在协同或交互作用,11,遗传与环境因素综合作用,遗传因素-可表现为家族聚集性和种族易感性DN的易感基因包括 肾素血管紧张素系统（RAS)基因 醛糖还原酶基因 内皮型一氧化氮合酶基因 葡萄糖转运蛋白基因 等,12,环境因素 肥胖 宫内营养不良 吸烟 药物 等,13,环境因素,遗传因素,高血糖、高血压、高滤过、AGE受体异常 细胞因子异常、各种激素作用等,糖尿病肾病的发生、发展,14,代谢因素-高血糖,高血糖是引起微血管病变的重要原因。其可导致肾脏肥大基底膜增厚，肾小球与肾小管间质增生与纤维化等病理改变。 糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜及系膜区病理改变可有一定逆转。DCCT 及UKPDS等研究均证实严格控制血糖可延缓微血管并发症的发生。,15,高血糖引起糖尿病并发症的传统通路,多元醇通路活性增加 AGEs（终末糖基化产物）形成增加 PKC（蛋白激酶C）的激活 己糖胺通路活性增加,16,进展:共同机制学说-氧化应激,上述各种糖尿病并发症的通路可能是由一共同机制所激发，即线粒体电子传递链过氧化物产生过量。,17,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为DAG增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,18,RAGE(AGE受体）表达增加,高血糖状态下，内皮细胞、巨噬细胞、肾小球上皮细胞、系膜细胞等细胞上RAGE表达上调 其与配体结合后形成AGEs-RAGE系统可导致 上调炎症因子的表达 促进血管内皮生长因子分泌，增强细胞增殖与迁移 上调基质金属蛋白酶（MMPs)的表达及活性 激活多种信号转导通路如p38、SAPK/JNK MAPK、NF-B等，并使活性氧簇（ROS) 研究表明，阻断RAGE可以抑制肾小球基底膜的增厚及系膜基质的增生，缓解糖尿病血管病变,19,细胞因子与生长因子,高血糖通过多种代谢通路及信号转导途径可诱导下游多种生长因子及细胞因子的表达。如胰岛素样生长因子等,参与DN的发生发展 肾小球转化生长因子TGF-在肾脏肥大及细胞外基质的聚积中发挥了重要作用。研究发现其可能通过丝/苏氨酸激酶受体（smad)通路介导足细胞损伤，系膜细胞增生等效应,20,血流动力学异常（高滤过学说）,在DN发生中，血流动力学异常起着关键的作用，入球小动脉的扩张使肾脏呈慢性高灌注状态。糖基化血红蛋白浓度的增加及粘附分子的表达使血液粘滞度增加，红细胞变形能力降低肾缺氧也可导致高灌注状态。多种激素及细胞因子的刺激可以使肾血管扩张，肾血流量增加。肾脏高灌注状态可以导致肾系膜细胞增生。 平均动脉压的升高可导致高滤过状态加重,21,激素的作用,研究表明，胰岛素，生长激素，胰升糖素，前列腺素，内皮素，血管加压素，心钠素等多种激素与DN的发生和发展密切相关,22,RAS系统的激活,由高血糖、机械压力、蛋白尿等导致的RAS系统尤其是肾组织内RAS的激活及AngII产生的增加参与了DN发展的各个病理阶段。 除血流动力学效应外，AngII还可产生多种其他生物效应如：诱导多种前炎症因子、趋化因子，生长因子的形成；抑制足细胞nephrin的表达等 故阻断AngII的效应也成为DN预防及治疗中的重要环节,23,脂肪细胞因子与肥胖相关性肾病,脂肪组织分泌的多种细胞因子如：瘦素、脂联素、抵抗素、TNF-、PAI-1、AngII等可能单独或共同作用于肾脏，通过肾小管水钠储留，交感神经激活，肾小球系膜细胞增生及基质蛋白沉积等机制，参与了肥胖相关性肾病的发生,24,有关进展,足细胞 近年来人们对肾小球足细胞愈加重视。研究表明，肾小球足细胞的损伤和丢失是肾小球硬化形成和发展的关键因素。糖尿病时足细胞出现数量减少、足突增宽、足细胞脱落等改变，从而导致蛋白尿的发生。高血糖、高血压、氧化应激及NO等可直接损伤足细胞并抑制nephrin等的表达，促进VEGF,RAGE,TGF-而加重足细胞的损伤。,25,有关进展,Podocin是新近发现的肾小球裂隙隔膜上的一个蛋白，参与肾小球滤过屏障的形成，DN患者中存在其编码基因异常和Podocin蛋白表达下降，使nephrin诱导的肾小球足细胞内信号转导功能障碍，足细胞减少而使屏障功能破坏。 骨桥蛋白是一种含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白，可表达于肾小管间质等。RAS,TGF，高血糖等可诱导其产生，促进细胞外基质合成，参与肾小管间质损伤及DN的进展 Galectin-3是一种具有多种生物学作用的半乳糖结合凝集素，新近研究表明其参与构成了AGEs受体复合物，可能通过促进AGEs的清除降解，调节AGES其它受体的表达等机制发挥一定的组织损伤的保护作用。,26,糖尿病肾病的病理学变化,与糖尿病有关的肾病包括糖尿病肾小球硬化症，肾小管上皮细胞变性，动脉-微小动脉硬化症，肾盂肾炎及肾乳头坏死等。狭义的DN系指糖尿病性肾小球硬化症，这是一种以微血管病变为主的肾小球病变,27,弥漫性病变：毛细血管基底膜物质增多，系膜区大量基底膜物质沉积结节性病变：肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel- Wilson结节， 周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张。此型为DN特异表现渗出性病变：包氏囊内滴状物或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽的形成，由糖蛋白，白蛋白及球蛋白等沉积而成,28,糖尿病肾病的表现及分期,29,临床经过,糖尿病状态,肾脏功能性改变,病理改变,微量白蛋白尿,血压升高,蛋白尿,肌酐升高,ESRD,因心血管疾病死亡,0 2 10 15 year,30,糖尿病肾病的诊断和治疗,31,糖尿病肾病诊断,早期糖尿病肾病 糖尿病病史数年（常在510年以上） 出现持续性微量白蛋白尿（UAE达20200g/min或30300mg/d或尿白蛋白/肌酐30300mg/g） 临床糖尿病肾病 如果病史更长，尿蛋白阳性 甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征 注意：必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查,32,重视微量白蛋白尿的筛查,2004年，美国糖尿病学会DM治疗指南： MAU是DN的最早期临床表现，保护肾脏切实可行的措施就是密切监测MAU的发生 1型DM病史5年，2型DM确诊即应检测UAE 之后仍需每年复查，以早期发现DN 发现MAU，应进行积极干预,33,微量白蛋白尿（MAU）的定义,MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平,34,MAU的意义,反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响的敏感指标反映血管内皮细胞损伤,35,MAU与DM,DM 90%为 2 型，合并DN的绝对人数远多于 1 型 2型DM发生MAU比率与1型相似，但大量蛋白尿和ESRD发生率比1型低 一旦出现持续性显性蛋白尿 病情呈进行性发展至ESRD MAU期为防治DN提供了早期诊断和有效治疗，并具有可逆转性的极佳窗口,36,MAU的进展及预后,DM出现MAU后转归的报道 6-14年内6085%发展至临床蛋白尿 （回顾性研究） 10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退 对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用,Diabetes Care,2001,24:1972,37,386例持续MAU 1型DM，随访6年 进展至显性蛋白尿19% 6年累积MAU消退发生率 58% MAU消退标准：连续两个2年期之间，UAE50% 与MAU消退相关因素： - MAU持续时间短 - 糖化血红蛋白8% - SBP115mmHg - TG 、Tch,NEJM , 2003. 348(23)：2285,1型DM中MAU的消退,38,糖尿病肾病治疗早期-预防(积极,主动) 中期-防治(必需,强劲)晚期-治疗(有效,无奈),39,糖尿病肾病治疗措施,控制血糖 控制血压 ACEI/ARB的应用 饮食治疗 控制血脂 肾功不全及终末期肾病(ESRD)的治疗,40,DCCT 结果,结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。,41,DCCT结束后的研究,EDIC称/DCCT/EDIC( Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) 对象：T1DM 195人入选DCCT时年龄13-17岁分组：1.一级预防组 125人T1DM 1-5年眼底正常尿白蛋白排出率40mg/d2.二级预防组 70人T1DM 1-15年轻、中度非增殖性视网膜病变尿白蛋白排出率200mg/d,EDIC,42,肾 病 (EDIC),EDIC出现微量白蛋白尿：先前常规治疗组 13.6%先前强化治疗组 8.9%发生率的危险度 48%,43,EDIC结论：,青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4年，早期良好血糖控制有后续作用。,44,血糖控制,目标:达到正常或接近正常血糖HbA1C7%注意治疗目标个体化，如严重低血糖病史，有限寿命者，老年人等可控制目标略高,45,胰岛素治疗：肾功能不全病人需调整胰岛素用量 口服降糖药：必须调节剂量或停用 磺脲类药：应禁用。格列喹酮(糖适平)例外，但终末肾衰竭病人需适当减量 格列奈类药：在轻、中度肾功能不全时仍可应用 双胍类药：应禁用 格列酮类药：在轻、中度肾功能不全时仍可应用 -糖苷酶抑制剂： 肾功能不全时仍可服用,血糖控制,46,UKPDS: 控制血压的结果,所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ),