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原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis, PBC,诊断与治疗,原发性胆汁性肝硬化,定义:PBC是一种由自身免疫反应引起的慢性炎症性、肉芽肿性、胆汁淤积性肝病。其主要病理改变是小叶间胆管的肉芽肿性破坏,导致进展性小胆管缺失、缓慢进展性淤胆和肝纤维化,最终可发展为肝硬化。,名称解释:,E.Kuntz等编写的Hepatology将PBC命名为: Primary Biliary Cholangitis,即原发性胆汁 性胆管炎。该名称反映了病变的主要特征,同 时也避免了一些早期病人尚未发展为肝硬化却 被命名为肝硬化的问题。但该观点未被广泛接 受。,PBC的病因学,PBC的病因至今仍不清楚。主要因素有: 1. 遗传易感性; 2. 免疫系统功能失调、免疫耐受被打破; 3. 环境和感染因素,如病毒、细菌、外源化学物质等。,PBC的遗传易感性,PBC的临床表现,PBC的特异性临床表现1. 乏力:见于70以上的病人。与疾病严重程度无关,但可导致睡眠障碍和悒郁。2. 瘙痒:淤胆所致的瘙痒机制不清,但可能存在昼夜节律。能引起严重的睡眠障碍甚至精神障碍。有些肝功能正常的病人也有瘙痒。有些病人在疾病诊断后瘙痒逐渐减轻。,3. 门脉高压:病人可能首次以静脉曲张出血被发现。可能是非硬化性门脉高压,也可能继发于肝硬化4. 代谢性骨病:成骨细胞活性降低,破骨细胞活性增加,导致骨质疏松。对骨质疏松伴有ALP升高的病人要想到PBC。常见钙和维生素D的吸收不良。,PBC的临床表现,PBC的临床表现,5. 黄色瘤:常发于眼周,也见于手掌(伴有疼痛)、尻部和足根。其发生不仅与高胆固醇血症有关。随着疾病的进展可自动消失。6. 脂溶性维生素吸收障碍:因胆汁分泌不足所致,伴有脂肪吸收障碍。维生素A和E减少可致夜盲和神经功能障碍。,PBC的临床表现,7. 尿路感染:19左右的女性病人发生无症状性的反复性尿路感染。 8. 恶性肿瘤:有报道PBC病人容易发生乳腺癌,但未得到证实。也有报道认为PBC病人容易发生肝癌,可能与肝硬化有关。,PBC的相关临床表现,1. 甲状腺功能异常:是PBC伴发的常见的自身免疫疾,病,常先于PBC被诊断; 2. 70的患者有干燥症状,包括眼干、口干、龋齿、吞咽困难、气管支气管炎等; 3. 雷诺氏综合征;常单独存在,多发于寒冷地区; 4. 类风湿因子阳性:见于25的病人,但少见症状性关节炎; 5. 腹腔疾病:6的病人存在,但通常无症状; 6. 炎症性肠病:溃疡性结肠炎不多见 ;,PBC的临床分期,临床前期:AMA阳性,生化学正常,可持续210年; 无症状期:生化学异常,可持续220年; 症状期:生化学异常伴临床症状;可持续311年; 终末期:进行性肝衰竭和门脉高压;可持续02年;,PBC的诊断生化学,ALP升高:同GGT一起升高为肝源性。是PBC的最常见的早期表现,此时往往没有黄疸; 2. 胆红素升高是PBC的晚期表现,且提示预后不良; 3. 胆固醇:慢性淤胆时可有总胆固醇的升高;,PBC的诊断影像学,有淤胆表现的病人必须做仔细的B超检查以观 察肝脏和胆管树的改变。如果AMA阳性而B超 检查正常,则不必再做其他影像学检查。,PBC的诊断AMA检测,AMA是PBC最重要的检测指标,其靶抗原是线粒体内膜上2-酮酸脱氢酶系的酶复合物(主要是丙酮酸脱氢酶复合物,PDC),该酶高度保守,从原核细胞到真核细胞,从立克次体到人类都具有高度的同源性。人体所有的细胞线粒体都含有该酶,但为什么PBC只侵犯肝脏细胞尤其是胆管细胞,目前还不清楚。,PBC的诊断AMA检测,AMA是最重要的检测指标。PBC病人一般呈高滴度 升高。如果呈低滴度则特异性不强,复检时常常消 失。其中AMA-M2的特异性最强,对PBC的特异性 高达95,是PBC的特异性标志物。 1/3的病人可测出ANA和SMA。,PBC的诊断AMA检测,AMA高滴度而生化学(ALP)正常且无症状的患者,肝 活检发现绝大部分肝组织有损伤,部分病例当时即诊 断为PBC。长期随访后,大部分病例发展为典型的 PBC,出现淤胆和PBC的临床症状。该报道提示了 AMA的重要性和特异性。,PBC的诊断AMA阴性病例,有报道部分病人有典型的PBC的临床症状、生化学和肝 组织学改变,但AMA为阴性。这些病例被称为自身免疫 性胆管炎(autoimmune cholangitis)。这些病例更象 是PBC,但其自身抗体谱表现为非器官特异性的自身免 疫性肝炎的特征,即高滴度的ANA和SMA阳性。AMA阴 性和阳性的PBC病例其自然史和免疫状况无差别,但容易 误诊为AIH。ALP、GGT升高和肝脏胆管损伤是主要鉴别 点。,PBC的诊断免疫球蛋白检测,PBC病人的免疫球蛋白谱以IgM升高为特点。IgA一 般正常,但有病例IgA缺乏。 在AMA阴性病例,往往表现为IgG升高,而IgA水平 不太高。,PBC的诊断肝组织学,对于AMA阳性伴典型生化学表现的PBC病人,不必做 肝活检。 PBC的肝组织学改变分四级:1级:门脉性肝炎伴肉芽肿性胆管破坏,但经常看不到肉芽肿;2级:门脉周围性肝炎伴小胆管增生;3级:纤维间隔存在和桥样坏死;4级:肝硬化;,PBC的诊断肝组织学,肝组织学检查可用来鉴别AMA阴性病例、转氨酶显著 升高的“肝炎”病例以及肝内胆管消失导致淤胆甚至波 及到大胆管(PSC)的病例。但到了肝硬化阶段,肝组 织学确诊PBC较为困难。,ALP升高,GGT升高,胆红素升高,胆固醇升高,确认为肝源性ALP,B超检查,鉴别肝内和肝外淤胆,胆管系统扩张,胆管系统造影,胆管系统正常,AMA,ANA,Igs AMA(1:40),Igs,必做肝活检 肝活检 ERCP 鉴别AMA阴性PBC 和其他原因的胆管 消失疾病,肝组织学鉴别诊断,PBC组织学分级,PBC诊断流程,AASLD practice guideline 2000,PBC的鉴别诊断,自身免疫性肝炎:也可表现为淤胆、AMA阳 性和胆管异常,但AMA的滴度一般较低。对 于PBC和AIH重叠综合征,两者无法鉴别。 可试用激素治疗,AIH对激素有良好的反应。 PSC:常合并有炎症性肠病,而PBC很少合 并结肠炎。AMA通常阴性。胆管造影可鉴别。,PBC的伴发疾病,PBC的伴发病大多是自身免疫性疾病。主要有: 干燥综合征;发生率5075 硬皮病;发生率10 CREST综合征(钙沉积症、雷诺氏现象、食道运动差、指端硬化症、毛细血管扩张);10 4. 炎症性关节炎;发生率10,PBC的伴发疾病,5. 甲状腺疾病:淋巴细胞性甲状腺炎继发甲减(桥本氏甲状腺炎)是最常见的类型。常查到甲状腺抗体。发生率1015。 6. 肾小管酸中毒:可波及近端和远端肾小管;50以上的病例可发生。 7. 胆石症:也较多见。,PBC的治疗,特异性治疗:控制疾病进展; 对症治疗:缓解症状; 肝移植:治疗终末期病人;,PBC的特异性治疗,所有确诊的PBC病人都必须进行特异性治疗 治疗方法: 熊去氧胆酸(UDCA); 免疫抑制剂; 肝移植;,PBC的特异性治疗UDCA,UDCA是一种强的亲水胆汁酸,在回肠末端吸收。 可促进肝细胞内的胆汁酸转运至毛细胆管,逐步取 代和降低肝细胞内的疏水胆汁酸水平。 胆管的破坏可导致疏水性胆汁酸在肝细胞内潴留, 引起肝细胞功能的恶化。UDCA能降低疏水胆汁酸 水平,因此对肝细胞膜有保护效果。 UDCA还可调节胆管上皮HLA的表达,因此有局部 免疫抑制的作用。,PBC的特异性治疗UDCA,UDCA的治疗可以明显改善血清中的淤胆指标如胆红 素、ALP、GGT和胆固醇等。对乏力可能无效,对瘙 痒有一定效果,对骨质疏松无效,但可能对门脉高压 有效,减少食道静脉曲张,但不能阻止静脉曲张出血。,PBC的特异性治疗UDCA,UDCA的推荐用法: 1315mg/kg/日,分次服或一次性服下。 如同时应用消胆胺,则应隔开4小时。 UDCA非常安全,副作用罕见,最多见的是腹泻。,PBC的特异性治疗免疫抑制剂,一. 糖皮质激素:对临床经过和组织学并无益处。但有临床试验发现可改善肝功能,并缓解瘙痒和乏力的症状,组织学亦有好转。缺点是骨质疏松。初始剂量30mg,24周后逐渐减量,最后用每日510mg维持治疗,可减轻副作用。主要适用于ALT、IgG和ANA水平高的患者,或肝活检有明显界面性肝炎的患者,以及不能进行肝移植的患者。,PBC的特异性治疗免疫抑制剂,二. 硫唑嘌呤:可改善存活率,用量为1mg/kg/日。但单一治疗可能效果不好,应与激素联合治疗。 三. 布地奈德:人工合成的一种糖皮质激素,对肾上腺皮质影响较小,副作用少。与UDCA的联合治疗显示有良好的前景,但有待于进一步观察。 四. 甲氨喋呤:对早期PBC可能有效。常用剂量为每周15mg。 五. 秋水仙碱:可改善实验室指标,对生存率的影响尚无定论。,PBC的治疗对症治疗,瘙痒:(1)消胆胺:一种非可溶性阴离子交换树脂,结合小肠的胆酸后,以非可溶性复合物形式随大便排出。推荐用法:首次剂量4g,早餐前服用,早餐后再服一次。如该剂量能满意控制症状,则维持治疗。如控制不满意,在午饭和晚饭前各加服一次,每日剂量824g;大剂量的消胆胺可引起腹泻。服药后12周瘙痒症状逐渐缓解。,PBC的治疗对症治疗,(2)利福平:有报道可使 89 的病人瘙痒改善。其机制不清,与诱导肝药酶可能无关。利福平可导致肝脏损伤,应用时需密切监测。起始剂量可为150mg,根据疗效和副作用逐渐增加剂量,直至瘙痒改善。最大剂量450600mg/日。(3)苯巴比妥:疗效不如利福平,且有中枢神经系统副作用,较少使用。 (4)其他:有5例报道口服葡萄柚汁每日400ml可缓解瘙痒。也有报道口服枢复宁可改善瘙痒。(5)鸦片拮抗剂:常用纳络酮,静脉点滴,剂量为0.2mg/kg/min,观察疗效和副作用,如有效,则改为长效口服的纳曲酮。该应用方法未被批准。,PBC的治疗对症治疗,2. 脂肪痢:限制脂肪摄入(4050g/日)3. 维生素缺乏:补充 Vit.A、D、K等。4. 睡眠不好:苯巴比妥60mg180mg/晚。5. 肝源性骨营养不良:补钙和维生素D。太阳浴。,PBC的特异性治疗其他治疗,1. 饮食:高能量、高蛋白质和高维生素饮食。 2. 肝移植:效果良好,5年存活率80。,谢谢,
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