系统性红斑狼疮,中山大学附属第一医院风湿免疫科 叶玉津,系统性红斑狼疮（SLE） 系统性自身免疫性疾病的典型 具有大量致病性自身抗体和免疫复合物 累及多系统、多脏器 一种病因不明的、 慢性炎症性自身免疫病 病程以病情缓解和急性发作交替为特点,本病好发于生育年龄女性 女:男=9:1，在儿童和老年约为3:1 在世界上，我国患病率偏高，为0.1%，高于西方国家报道的0.05%,病因,一、遗传 SLE患者的近亲发病率为5-12；同卵孪生的发病率为24- 57，而异卵孪生则为3-9；易感基因：HLA分型显示HLA-类分子(DR、DQ)与SLE相关，HLA-DR2、DR3的频率在SLE的患者存在异常； HLA-类分子C2或C4缺陷；HLA以外的易感基因有1q23、1q41-42及染色体2、3、4、6等多个部位。,SLE是个多基因病 多个基因在某种条件(环境)下相互作用改变了正常免疫耐受而致病 基因与临床亚型及自身抗体有一定的相关性 在实验动物中看到有保护基因,二、性激素 多见于育龄妇女，妊娠可诱发SLE。患者体内的雌酮羟基化产物均增高。SLE动物模型NZB/NZWF1雄鼠在新生期阉割后，其SLE的发病率增高，病情加剧；给患病的小鼠使用雌激素病情加重。,三、环境 1. 感染 从NZB/NZWF1小鼠组织中分离出C型RNA病毒，并在肾小球中检出病毒抗原-抗体复合物；亦有人认为结核杆菌和链球菌感染与本病的发病有关。迄今为止，尚未证实任何病原体与SLE的发病有直接关系。病原体可能仅是一种多克隆B细胞刺激因子，促发了SLE的发生。 2. 日光 约40的SLE患者对日光过敏。紫外线照射可使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。,3.化学因素 芳香胺及联胺、二氧化硅灰尘、聚氯乙稀、汞、镉、金、秋水仙碱、可卡因、伊红、石蜡等，摄食紫花苜蓿芽以及用染法剂、口红等有机化合物，均被疑及可诱发SLE。 4. 药物 服用某些药物，如肼肽嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、异烟肼等，有人会出现狼疮样症状和血清抗核抗体阳性，停药后均消失，即药物性狼疮(drug-induced lupus)。四环素和磺胺类可增加SLE的光敏感性。 5. 生物因素 某些生物制剂如重组干扰素、IL-2等在部分患者可发生自身免疫性疾病。 6. 社会和心理压力。,发病机制及免疫异常发病机制尚不明确。具有本病遗传素质的人在上述一种或多种因素作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性，B细胞活化，通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原递呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。,一、致病性自身抗体 这类自身抗体的特性为：IgG型，与自身抗原有很高的亲和力，如抗ds-DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血；抗SSA(Ro)抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征(血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产)、抗核糖体抗体又与神经精神狼疮相关。,二、致病性免疫复合物 SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物在组织的沉积构成组织 的损伤。免疫复合物(IC)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成。IC增高原因有：清除IC的机制如补体受体或Fc受体因先天或获得性异常，或早期补体成分低下等；IC形成过多(抗体量多)；因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。,三、T细胞和NK细胞功能失调 SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调不能产生抑制CD4+T细胞作用。因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫亦持续存在。此外，细胞因子网络失衡、细胞凋亡异常也参与SLE的发生和发展。,病理 光镜下病理变化：结缔组织的纤维蛋白样变性；结缔组织基质粘液性水肿；坏死性血管炎SLE特征性改变是：苏木紫小体(细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块)；“洋葱皮样”病变，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，可见于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，而形成赘生物。免疫荧光病理可见免疫球蛋白和补体沉积。心包、心肌、肺、神经系统等亦可出现上述基本病理变化。 肾脏病理改变下文详细叙述。,临床表现,由于存在多种自身抗体，SLE可损害任何系统、脏器和组织，其临床表现复杂多样，个体差异较大。许多患者隐匿起病，开始仅累及1-2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、或隐匿性肾炎；部分病人长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分病人可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些病人一开始就累及多个系统，甚至一起病就表现出狼疮危象，危及生命。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。,1. 全身症状：发热、乏力、体重下降SLE患者常常出现发热，为中、低度热。发热往往提示疾病处于活动期，高热则常常是疾病急进期的表现。发热可以是SLE的表现，也可能是感染，临床上需注意鉴别。凡有发热的SLE，必须常规作用细菌学检查，尤其是在免疫抑制治疗中出现的发热，更应警惕感染。疲倦、乏力可早于其它症状，常是狼疮活动的先兆。,2皮肤与粘膜：SLE可出现多种多样的皮肤损害。40面部有蝶形红斑，偶可为盘状红斑，60有广泛或局限性斑丘疹，多见于日晒部位。还可见红斑、红点、丘疹、紫癜、水疱、指掌部或甲周红斑，指端缺血等。其中以颊部蝶形红斑最具特征性。,与SLE相关的特殊皮肤类型有：亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)：皮疹广泛，位于暴露部位，病变浅表，呈对称性，有时尚可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕；深层脂膜炎型，此型较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，不累及表皮，表现为皮下结节，但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐形。 部分有光敏感、皮下结节、网状青斑、脱发、雷诺现象等。SLE皮疹多无明显瘙痒。明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。,口腔溃疡或粘膜糜烂也是SLE常见的表现，口腔和口唇粘膜糜烂伴有明显水肿者，往往是SLE进行性加重的预兆。在免疫抑制和/或抗菌素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。另外，治疗中的SLE患者，若不明原因出现局部皮肤疼痛（常是灼痛），应警惕是带状疱疹的前兆。,3关节和肌肉表现：关节痛常见，出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见，多不对称，也可有晨僵现象，但非侵蚀性，多不引起骨质破坏。偶有因关节周围肌腱受损而出现关节畸形 。治疗中的SLE病人出现髋关节隐痛不适，需注意无菌性股骨头坏死，多与激素副作用有关。肌痛和肌无力也常见，谷草转氨酶和乳酸脱氢酶也常增高，少数合并肌炎者肌酸磷酸激酶可明显增高。,4肾脏损害：SLE的临床肾损害各家报道不一，多在50%75%之间，但肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变。临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿、肾性高血压、肾功能不全等。早期患者以蛋白尿和尿中出现多量红细胞为常见。大部分患者在病程较早阶段，其肾损害经合理治疗后症状可以消失或缓解，也有一部分呈进行性发展为肾衰竭。狼疮性肾炎对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。,5.神经系统损害：有25患者累及中枢神经系统，尤以累及脑为多见，故称为神经精神狼疮(NP狼疮)。 SLE 神经系统损害多表现为癫痫和精神症状，但实际上可损害神经系统的任何部分，引起各种神经精神损害的表现，如头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或为幻觉、妄想、猜疑、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍等各种精神障碍症状。少数患者出现脊髓损伤，表现为截瘫、大小便失禁等。,引起NP狼疮的病理基础： 脑局部血管炎的微血栓 来自心瓣膜的赘生物的小栓子 一些针对神经细胞的自身抗体 并存的抗磷脂抗体综合征,脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等是预后不良的指征，需要积极治疗。横贯性脊髓炎一旦出现，需积极使用激素和环磷酰胺冲击治疗，延误治疗将导致后遗症。SLE出现新的中枢神经系统损害时，往往提示病情活动，需要积极治疗。虽然SLE的中枢神经系统损害可引起颅内高压，但SLE出现头痛伴有颅内高压者，更需警惕感染，尤其注意隐球菌或结核感染。,脑脊液检查：蛋白增加葡萄糖量可减少氯化物正常白细胞轻度增多颅内压增高,6血液系统表现：SLE常出现贫血(60%) 、白细胞减少(40%)或血小板减少(20%) 。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致(10%)。约20患者有无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下为多见。淋巴结病理往往表现为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15患者有脾大。,血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨细胞成熟障碍有关，细胞毒免疫抑制剂可引起血小板减少，但一般伴有白细胞减少. SLE本身可出现白细胞减少，治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂也常引起白细胞减少，二者需要认真鉴别：SLE的白细胞减少，一般发生在治疗前或疾病复发时，多数对激素治疗敏感；细胞毒免疫抑制剂所致的白细胞减少，其发生和恢复有一定的规律。,7浆膜炎：SLE常出现胸膜炎、心包炎和腹膜炎，包括双侧中小量胸腔积液；中小量心包积液 。SLE的浆膜腔积液为渗出液；蛋白和LDH明显高于血浆含量，葡萄糖略低于血糖；细胞计数显示白细胞增高，急性期以多形核细胞为主，12周后逐渐变为淋巴细胞为主；免疫学检查显示，IgG或IgM增高，补体下降，抗核抗体阳性，若滴度高于血清更有特异性；胸膜病理显示非特异性的淋巴细胞和浆细胞浸润、纤维化。临床上以浆膜炎为主要症状的SLE常被误诊误治。青年（尤其是女性）的渗出性浆膜腔积液，除结核外则应注意SLE的可能性。,8肺部表现：约35患者有胸腔积液，多为中小量、双侧性。除因浆膜炎所致外，部分是因低白蛋白血症引起的漏出液。除胸膜炎外，少数患者可出现狼疮肺炎，表现为发热、干咳、气促，X-ray可见片状浸润影，多在下肺(注意排除感染)；偶有肺间质病变，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，X线表现为肺纹理增粗，肺功能示弥散功能下降。肺动脉高压多出现在有肺血管炎或有雷诺现象患者。,9心血管表现：约30患者有心血管表现，其中以心包炎最常见，可为纤维素性心包炎或为心包积液。患者有心前区疼痛或无症状，超声心动图对诊断有很大帮助。约10患者有心肌损害，可有气促、心前区不适、心脏增大、心律失常、心绞痛或心肌梗塞等 ，心电图、UCG等有助于诊断。,约10可发生周围血管病变，如血栓性血管炎等。多数情况下，SLE的心肌损害不太严重，但是在重症的SLE，常常伴有心功能不全，而且心功能不全往往是预后不良的重要指征。少数患者可发生周围血管病变，如血栓性静脉炎等,10消化系统表现：SLE可出现恶心、呕吐、腹痛、腹水、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，是继狼疮性肾炎之后导致SLE低蛋白血症的另一个主要原因。活动期SLE可出现严重腹痛、腹膜炎、肠系膜血管炎等类似急腹症表现，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。SLE以急腹症为主要表现者相对不常见，但以之为首发表现者往往被误诊误治。SLE常见肝酶增高(40%)，仅少数出现严重肝损害和黄疸。,11眼睛：结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，与视网膜血管炎有关。视神经病变可以一夜间突然致盲。 12继发性干燥综合征：见于30患者，表现口干、眼干、阴道干。主要是由于外分泌腺受累所致，常伴有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。,13. 抗磷脂抗体综合征(APS) : 可以出现在SLE的活动期。其临床表现为动脉和(或)静脉的血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清中可以出现抗磷脂抗体而不一定有APS。APS出现在SLE者为继发性APS。,实验室和辅助检查,一般检查 周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10的患者有溶血性贫血，Coombs试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。,