概念概念 一、生物药物（Biological medicinal products）二、生物制药（Biopharmaceuticals） 药物指用来预防、治疗和诊断或用于调节机体生理功能，促进机体康复、保健的物质。 药物一般可分为预防药、治疗药、诊断药和保健药，有些药物同时具有预防、治疗和保健作用。 常见药物有三大类：生物药物、化学药物、中草药 生物药物是指利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的 原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。 广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天然生物活性物质及 其人工合成或半合成的天然物质类似物。包括天然生化药物、生物制品、生物技术药物 天然生化药物天然生化药物 指天然存在于生物体（动物、植物、微生物和海洋生物） ，通过提取、分离、纯化获得的药理有效成分。 其化学本质多数已比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。 分为氨基酸类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、细 胞生长因子与组织制剂等。 生物制品生物制品 预防用制品：主要指各种疫苗（如卡介苗、甲肝疫苗、白喉类毒素） 治疗用制品：特异性治疗用品如狂犬病免疫球蛋白 非特异性治疗用品白蛋白 诊断用制品：免疫诊断用品如结核菌素单克隆抗体 生物技术药物生物技术药物 基因重组药物：通过基因重组方法获得的各种生物活性蛋白质、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、 显性阴性蛋白、可溶性受体等； 基因药物：治疗基因，反义药物和核酶等。 广义生物技术药物的一般概念：利用生物技术生产的在生物体内存在的天然活性物质。广义生物技术药物的一般概念：利用生物技术生产的在生物体内存在的天然活性物质。 1、 生物技术，包括基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物信息技术 与生物芯片、生物材料、生物反应器、大规模蛋白纯化技术制备技术等。 2、 天然活性物质，生物技术药物的来源是细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等各种生物内的特征细胞产物。广义生物技术药物广义生物技术药物 从血液中提取的多克隆抗体、凝血因子； 用微生物发酵生产的抗生素如青霉素； 用生物技术生产的人用兽用疫苗如流感疫苗、甲肝疫苗等； 从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物质，如从猪胰中提取的胰岛素，从红豆杉中提取的紫杉醇等。更广义的生物技术药物更广义的生物技术药物利用现代生物技术发现、筛选或生产得到的药物。包括利用生物技术作为发现药物的研究 工具（drug discovery research tool）而发现的小分子药物，如基因敲除技术或高通量药物筛选技术等确定药物靶标，筛 选得到的小分子药物；包括利用生物技术作为药物生产新技术药物（new process technology）的药物。 新生物技术药物新生物技术药物（New Biotech Drug）：脂质体包埋的两性霉素 Abelcet、三氧化砷（Trisenox）注射液 化学合成多肽 FUZBON 狭义的生物技术药物：狭义的生物技术药物：利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质，用于体内诊断、 治疗或预防的药物 特征：特征： 生物技术药物产品的来源：包括细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物等各种表达系统得到的特征细胞产物。 生物技术药物的适应症：人体内诊断药物、治疗药物或预防药物生物技术药物的活性物质：蛋白质或多肽，蛋白多肽类似物或衍生物，由蛋白多肽组成的药物产品。 生物技术药物的主要生产技术：基因工程技术，抗体工程技术，细胞工程技术 生物药物的特性生物药物的特性: 1、药理学特性: （1）治疗的针对性强、疗效高（2）营养价值高、毒副作用小（3）免疫性副作用常有发生 2、原料的生物学特性 （1）原料中有效成分含量低，杂质多（2）原料的多样性（3）原料的易腐败性 3、生产制备的特殊性 4、检验的特殊性 5、剂型要求的特殊性 1、按照药物的化学本质和化学特性分类、按照药物的化学本质和化学特性分类 氨基酸类药物及其衍生物 多肽和蛋白质类药物 酶类药物（1）助消化的酶类（2）消炎酶（3）心血管疾病的治疗酶（4）抗肿瘤类（5）其他酶类 （6）辅酶类药物 核酸及其降解物和衍生物（1）核酸类（2）多聚核苷酸（3）核苷、核苷酸及其衍生物 多糖类药物 脂类药物（1）磷脂类（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素（3）胆酸类（4）固醇类（5）卟啉类 维生素与辅酶 2、按原料来源分类、按原料来源分类 人体组织来源的生物药物、动物组织来源的生物药物、微生物来源的生物药物、植物来源的生物药物 海洋生物来源的生物药物 3、按功能用途分类 治疗药物、预防药物、诊断药物、其他用途 现代生物技术的基础学科和分支 分子生物学 医药生物技术 微生物学 生物技术疫苗 生物化学 生物技术诊断 遗传学 现代生物技术 农业生物技术 细胞生物学 家畜生物技术 化学工程 海洋生物技术 广义生物制药 现代生物制药技术概论现代生物制药技术概论 天然产物制药天然产物制药 微生物制药微生物制药 海洋生物制药海洋生物制药 基因工程制药基因工程制药 抗体制药抗体制药 动物及植物细胞制药动物及植物细胞制药 酶工程制药酶工程制药 生物技术药物的研发与生产的管理生物技术药物的研发与生产的管理第一章第一章 现代生物制药技术概论现代生物制药技术概论 了解医药生物技术的发展历史，了解国际、国内生物技术药物的市场现状和研究现状，了解几类主要生物技术药物的 特点，了解现代医药生物技术的主要研究方向。 一、生物制药发展历史一、生物制药发展历史 1、传统生物技术阶段、传统生物技术阶段 公元前 6000 年古代巴比伦人酿造啤酒；公元前 4000 年埃及人发酵面包；我国殷朝 制酱；周朝 制醋 特点：自然发酵、全凭经验,神农最早应用生物材料作为治疗药物；10 世纪，民间使用天花患者衣服预防天花；秋石 治病； 本草纲目等。 年代产品公元前 3020 世纪面包发酵、果汁酿酒、原始啤酒、醋酱、奶酪公元前 10 世纪酱油公元前 6 世纪以霉治外创公元 11 世纪人痘接种公元 12 世纪酒精（从酒中蒸出）公元 17 世纪人工培植蘑菇公元 18 世纪牛痘接种2、近代生物技术阶段、近代生物技术阶段 1860 年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜发现了微生物。1865 年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。1928 年英国 Fleming 发现青霉素。1940 年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素 20 世纪 40 年代，抗生素工业化生产，发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素；50 年代，发酵法生产氨基 酸类药物；60 年代，从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟；80 年代，生化药品有 350 多种；90 年代， 生化药品 500 多种，临床诊断试剂 100 多种。 1928 年弗莱明发现青霉菌的抑菌现象，并证实青霉菌的分泌物具有强大的杀菌能力。 青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果却非常明显。遗憾的是， 弗莱明没有浓缩青霉素的技术。而医学界此时正把眼光集中在刚刚问世的磺胺制剂上，没有更多的人注意青霉素的诞 生。在此后 10 年中青霉素一直躺在实验室中，未能走入临床。 第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲肆虐。 钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明 9 年前发表的论文，开始研究青霉素。 钱恩和弗洛里从青霉素培养一星期后的溶液提取得到了一种性质稳定的化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内，老 鼠依然活蹦乱跳。 1941 年 2 月 12 日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染的警官，2 天后，病人病情稳定。 1942 年冬，第二次世界大战正打得难分难解之际，英国首相邱吉尔突然患肺炎，医生决定用青霉素治疗，结果没几天 邱吉尔就康复了。青霉素从此名声大振。 青霉素在美国得到大规模的工业化生产，在第二次世界大战的军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员的生命，其临 床效果得到了充分肯定。1945 年，青霉素的发现者弗莱明和青霉素生产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔 生理学医学奖。 来自土壤的结核菌克星来自土壤的结核菌克星链霉素链霉素 19391943 年，俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出 10000 株放线菌，发现其中有一种丝状微生 物链霉菌属的提取物能够对结核杆菌和其它多种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用，而且毒副作用较小。 瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向，由此荣获 1952 年诺贝尔生理学或医学奖。 抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于 1941 年首次提出并使用的，指的是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物 （真菌、放线菌或细菌等微生物）作用的化学物质。自青霉素以后，抗生素的研究与生产迅速发展。至今为止，人们发现和发明的抗生素已有几千种，常用的不到百种。 每种抗生素都有一定的抗菌范围，每种抗生素都不是万能的。 3、现代生物技术阶段、现代生物技术阶段生物制药发展历史年份事件1953DNA 双螺旋结构的发现1966破译遗传密码1970发现限制性内切酶1971第一次完全合成基因1973用限制性内切酶和连接酶第一次完成 DNA 的切割和连接，揭开了基因重组的序幕1975杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕1977第一次在细菌中表达人类基因1978基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达1982FDA 批准了第一个基因重组生物制品胰岛素（Humulin）上市，揭开了生物制药的序幕1982第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素（Novolin）上市不能忘记的人：不能忘记的人：1953 年 4 月 25 日，英国自然杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构 DNA 的一个结 构模型”。标志着 DNA 双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶 段。 桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得 1958 年诺贝尔化奖。22 年后，他因测定了一 种噬菌体的一级结构获 1980 年的诺贝尔化学奖。吉尔伯特在 DNA 测序领域，因其卓越的工作获得 1980 年诺贝尔化学奖。 伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的 DNA 连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明 了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组 DNA 技术之父”于 1980 年获诺贝尔化学奖。年份事件1983PCR 技术出现1984嵌合抗体技术创立1986人源化抗体技术创立1986第一个治疗性单克隆抗体药物（Orthoclone OKT3）获准上市，用于防止肾移植排斥1986第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一个抗肿瘤生物技术药物 -干扰素（Intron A）上市1987第一个用动物细胞（CHO）表达的基因工程产品 t-PA 上市1989目前销售额最大的生物技术药物 EPO- 获准上市1985 年穆利斯发明了高效复制 DNA 片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量 的样品中大量生产 DNA 分子，使基因工程获得了革命性发展。年份事件1990人源抗体制备技术创立1994第一个基因重组嵌合抗体 ReoPro 上市1997第一个肿瘤治疗的治疗性抗体 Rituxan 上市1997第一个组织工程产品组织工程软骨 Carticel 上市1998第一个（也是目前唯一一个）反义寡核苷酸（Vitravene）上市，用于 AIDS 病人由巨细胞病毒引 起的视网膜炎的治疗1998Neupogen 成为生