1,麻醉药品、精神药品应用规范,市 一 宝 山 分 院 胡 蓉 副主任药师,2,麻醉性镇痛药,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦,感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴 有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。,疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊,断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物 止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛， 也应合理用药。,麻醉性镇痛药,按药物的来源分类,1.天然的阿片生物碱 如吗啡、可待因。,2.半合成的衍生物 如二乙酰吗啡(即海洛因)、 双氢可待因。,3.合成的麻醉性镇痛药 按其化学结构不 同，又分为：苯基哌啶类，如哌替啶、 苯哌利定、芬太尼族；吗啡南类，如羟 甲左吗南;苯并吗啡烷类，如喷他佐辛; 二苯甲烷类，如美沙酮。,麻醉性镇痛药,按药物与阿片受体的关系分类,1 阿片受体激动药： 吗啡、哌替啶、苯哌 利定、芬太尼族,2 阿片受体激动-拮抗药：,以激动为主的药物- 喷他佐辛、丁丙诺啡、 布托啡诺、纳布啡,以拮抗为主的药物- 烯丙吗啡,3 阿片受体拮抗药： 纳洛酮、纳曲酮,吗啡 Morphine,作,P物质,冲动痛觉感受,神经元,P物质受体,向中枢传入,含脑啡肽的神经元镇痛药接受神经元,作用 用机 机 制 制 示意图,吗啡 Morphine,体内过程,本药口服后自胃肠道吸收 ，首关消除明显仅少量通过血脑屏障，但已能产生镇痛作用本药主要经肝脏代谢，60%70%在肝内与 葡萄糖醛酸结合（有活性），10%脱甲基为 去甲基吗啡，20%为游离型。,吗啡 Morphine药理作用中枢神经系统1 镇痛：吗啡最突出的药理作用机理：模拟内源性抗痛物质脑啡肽的作用，激动中枢神经阿片（）受体。！吗啡对躯体痛和内脏痛都有效，超前镇痛比后续镇痛效果好,张芳向1,吗啡 Morphine2 镇静（致欣快）作用：改变患者情绪机理：可能与中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区伏隔核多巴胺能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关。,3 抑制呼吸：呼吸频率减慢尤为突出机理：抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性及抑制脑桥的呼吸调整中枢有关! 对呼吸中枢抑制程度为剂量依赖性，过大剂量可导致呼吸衰竭而死亡,张芳向2,张芳向3,吗啡 Morphine,4 镇咳,机理：直接抑制咳嗽中枢,5 其他中枢作用：缩瞳、致吐,平滑肌,6 胃肠道平滑肌：升高张力，减少其蠕动 7 胆道平滑肌：可引起胆道奥狄氏括约肌收,缩甚至胆绞痛,8 其他：降低子宫张力可延长产程,吗啡 Morphine心血管系统 9 可促进内源性组织胺释放而导致外周血管扩张、血压下降，脑血管扩张、颅内压增高其他,10 免疫系统,抑制,可抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的 免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病 毒的主要原因,吗啡 Morphine,临床应用,1镇痛：短期用于其他镇痛药无效的急性剧痛，如 手术、创伤、烧伤的剧烈疼痛；晚期癌症病人的三 阶梯止痛。,2心肌梗死：用于血压正常的心肌梗死患者，有镇 静和减轻心脏负荷的作用，缓解恐惧情绪。 3心源性哮喘：暂时缓解肺水肿症状。,4麻醉和手术前给药：使病人安静并进入嗜睡状态。 5. 止泻：适用于急、慢性消耗性腹泻以减轻症状。,吗啡 Morphine,注意事项,1 本药为麻醉药品，必须严格按国家有关规定管理，严格按,适应证使用。,2 成人口服：极量为30 mg/次，100 mg/日皮下注射 ：极量为20 mg/次，60 mg/日硬膜外注射：极量为5 mg/次,3 重度癌痛应按时、按需口服，逐渐增量，个体化给药。首次剂量范围较大，36次/日。,晚期癌症长期使用阿片类镇痛药(如吗啡)，无极量限制,4 儿童不宜使用本药,吗啡 MorphineADR1 耐受性、依赖性（成瘾性）吗啡按常规剂量连用23周即可产生耐受性。依赖性形成过程中，一般精神性依赖最早产生，然后产生身体依赖性，后者又,将使精神依赖性进一步加重。,张芳向5,吗啡 Morphine,2 急性中毒,特征：针尖样瞳孔（两侧对称，严重缺氧 时扩大）,死因：呼吸抑制,治疗：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所 致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则吗啡 中毒诊断可疑。,对症治疗：给氧、人工呼吸、补液,吗啡 Morphine,3 长期使用阿片类药物可因肠蠕动受抑制而出现便秘，可用麻仁丸等中药软化和促进排便；,4 常见的恶心、呕吐可选用镇吐药或氟哌啶,类镇静、镇吐药。,18,吗啡研究简史,第一代 1805年 吗啡单体 极不稳定 第二代 1874年 醋酸吗啡 不稳定 第三代 1914年 酒石酸吗啡 稳定性差 第四代 1934年 盐酸吗啡 稳定性不理想 第五代 1941年 硫酸吗啡 稳定性最高1980年 硫酸吗啡控释片(美施康定)使三阶梯止痛成为可能,19,美施康定独特的CONTIN缓释技术，溶解更充分，血药浓度更平稳,美施康定与美菲康(盐酸吗啡缓释片),20,疗效和副反应：硫酸吗啡vs.盐酸吗啡,疼痛缓解率(%),中、晚期癌痛 (李志彪,等.2002),92%,72%,中、重度癌痛 (王霞,等.2010),92%,67%,P0.05,P0.05,美施康定,盐酸吗啡缓释片,研究显示，美施康定镇痛疗效显著优于盐酸吗啡缓释片；盐酸吗啡缓释片消化道反应(恶心、呕吐、便秘)的发生率显著高于美施康定,盐酸吗啡缓释片组的消化道反应(恶心、呕吐、便秘)的发生率显著高于美施康定组( P0.05 ),(刘春梅,等.2009),盐酸吗啡缓释片组的消化道反应(恶心、呕吐、便秘)的发生率显著高于美施康定组 ( 66.66% vs. 34.43%) ( P0.05 ),(姚文秀,等.2007),21,羟考酮,纯阿片受体激动剂，与阿片受体的受体和受体结合。 来源于蒂巴因，蒂巴因是在罂粟中发现的一种天然物质。 美国临床应用已有90多年的历史,22,羟考酮的药理学特性小结：,口服生物利用度为60-87% 镇痛强度是口服吗啡的1.5-2倍 阿片受体纯激动剂，无剂量封顶 消除半衰期短，4.5小时，长期应用无药物蓄积 达稳态时间24-36小时，剂量滴定方便 没有临床活性的代谢产物 可预测的药代动力学,羟考酮的化学结构,4，5环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐,来源：内部资料；产品说明书,23,1.Sunshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-603 2.Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,奥施康定1小时内起效 快速镇痛,常见阿片类药物起效时间比较,24,Reference:日本saitama癌症中心1999-2000年中重度癌痛病人（N=108）口服美施康定治疗癌痛的分析,阿片类药物理想控制癌痛 剂量存在个体差异,美施康定理想控制癌痛剂量分布情况,25,初始剂量的确定：,应根据患者疼痛严重程度、既往服用镇痛药病史，个体化地确定,26,从小剂量开始，24-36小时剂量滴定一次,如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数,突发性疼痛发作时，如果使用即释吗啡，则剂量为 美施康定12小时 剂量的1/4-1/3,每日使用即释药物控制突破性疼痛超过2次时,需要增加美施康定的每次剂量,Titrate,Increase,Manage,Elevate,美施康定剂量滴定遵循的TIME原则：,剂量调整原则,* 若经放化疗治疗，疼痛减轻，需要停用美施康定 ，要按照：25-50%幅度逐渐减量到停用。,27,阿片类药物的剂量滴定和维持,一般原则使用恰当的止痛剂量根据前24小时内使用阿片类药物的总剂量计算增量增加按时以及按需给药的剂量。剂量增加的速度应参照症状的严重程度。 疼痛评分710，考虑增量50%100% 疼痛评分46，考虑增量25%50% 疼痛评分13，考虑增量25%在5个半衰期达到稳态2007年NCCN成人癌痛指南,哌替啶 Pethidine为人工合成阿片类镇痛药镇痛作用相当于吗啡的1/101/8 ，作用持续时间短于吗啡大剂量时可收缩支气管平滑肌。治疗量无效不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程。本药口服或注射均可吸收主要经肝脏代谢,张芳向7,哌替啶 Pethidine,临床应用,1.各种急性重度疼痛，如创伤、烧伤、烫伤、手术后,疼痛及分娩止痛等。,可替代吗啡,2.心源性哮喘。3.麻醉前给药。,4.内脏剧烈绞痛，如胆绞痛、肾绞痛需与阿托品合用。5.与氯丙嗪、异丙嗪等合用用于人工冬眠。,哌替啶 Pethidine注意事项 1 本药为国家特殊管理的麻醉药品，必须严格按国家有关规定管理，严格按适应证使用。 2 口服给药 ：极量150mg/次，600 mg/日皮下注射 ：极量150 mg/次，600 mg/日分娩镇痛（肌肉注射）：极量为5075 mg/次 3 儿童口服给药：不超过1.11.76 mg/kg/次 4 用于分娩镇痛时须注意本药对新生儿的呼吸抑制作用。,张芳向9,可待因 Codeine,是从罂粟属植物中分离出来的一种天然阿 片类生物碱 。耐受性及成瘾性等作用均较 吗啡弱。药理作用,1 镇咳 ：是强效中枢性镇咳药，镇咳作用起效快，直接抑制延脑的咳嗽中枢而产生较强的镇咳作用 。其镇咳作用为吗啡的1/4,可待因 Codeine,2 镇痛 ：镇痛作用仅为吗啡的1/121/7，但强于一般解热镇痛药，作用持续时间与吗啡相似 。,3 镇静：作用不明显,盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloridum,为阿片受体激动剂，药效与吗啡类似与吗啡比较，具有作用时间较长、不易产 生耐受性、药物依赖性低的特点【适应证】,1用于创伤、术后、癌症引起的重度疼痛的,镇痛治疗。,2用于阿片类依赖的脱毒治疗。,3用于阿片类依赖的替代维持治疗。,芬太尼及其同系物,芬太尼,fentanyl,舒芬太尼 sufentanyl阿芬太尼 alfentanyl瑞芬太尼 remifentanyl被誉为21世纪的阿片类药,芬太尼 fentanyl,特点,1 镇痛作用强，芬太尼的镇痛效力是吗啡的,100倍，度冷丁的1000倍。,2 脂溶性强，易于通过血脑屏障，易于从脑重新分布到体内其他组织（比如肌肉和脂肪组织）。3 起效快，静脉注射100 g后1分钟起效，4分钟达峰，维持时间为17分钟2小时，肌肉,注射100 g作用维持12小时 。,芬太尼 fentanyl,4 有剂量依耐的镇痛、呼吸抑制作用，大剂,量可使意识消失。,本药能引起呼吸抑制和窒息，需在呼吸和 心血管功能监测及辅助设施完备的情况 下，由有资格和有经验的麻醉医师给药。大剂量产生明显肌肉僵直，可用纳诺酮对 抗。,芬太尼 fentanyl【应用原则】一般不单独用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药和全麻复合。【适应证】用于手术前、中、后及其他情况的镇痛，与麻醉药合用作为辅助用药。,张芳向10,舒芬太尼 Sufentanil特点：镇痛作用是吗啡的1000倍其亲脂性约为芬太尼的两倍，更易通过血脑屏障，与血浆蛋白结合率较芬太尼高，而分布容积则较芬太尼小作用持续时间更长（约为芬太尼的2倍）,H21,舒芬太尼 Sufentanil,【适应证】,可以作为辅助麻醉和麻醉诱导。适用于心 血管手术麻醉。【应用原则】,