1受体阻滞剂在治疗输尿管结石中的应用,内容,泌尿系结石是泌尿外科最常见疾病之一,欧美国家泌尿系结石发病率约3-5%，欧洲每年新发病率约100-400/10万人，男女比例为3：1 我国尿路结石人群发病率略低于欧美，约1-5%，其中广东、湖南、山东、江苏、辽宁等沿海地区为结石高发区，不完全统计部分地区高达5-10%，是世界上三大结石高发区之一 泌尿系结石中，82-90%为上尿路结石，其中输尿管结石约占上尿路结石65%， 由于输尿管远端的生理性狭窄，导致约70%的输尿管结石位于盆腔，即输尿管下段结石,Tiselius HG. BJU Int, 2003, 91(8): 758-767. 中华泌尿外科杂志. 2001, 22(2): 100-102.,输尿管下段结石,对于6mm以下输尿管下端结石自发结石清除率35-57%,对于6mm以上输尿管下端结石可行药物保守治疗,骶髂关节下缘处穿过盆腔终于膀胱,影响输尿管结石排出的因素,结石大小 直径10 mm，几乎不能自然排出 有无输尿管梗阻 输尿管狭窄 输尿管平滑肌痉挛 结石周围黏膜水肿、疼痛、感染等,丁森泰, 等. 临床泌尿外科杂志. 2007, 22(5): 394-396. Tiselius HG. BJU Int, 2003, 91(8): 758-767.,小于0.4cm的结石，绝大部分能自行排出。小于等于0.6cm的结石首选药物辅助排石治疗。0.7-1.0cm的结石随着结石直径的增加，排石的可能性降低，应视结石形状及梗阻程度决定选择药物排石还是外科干预。直径大于1.0cm的结石，首选外科干预,输尿管结石的治疗,对症治疗,手术取石,ESWL /URSL,药物排石,-受体阻滞剂,减少排石疼痛,促进远端输尿管结石的排出,-受体阻滞剂,辅助治疗作用,减少放置双J管的并发症,URSL:输尿管镜下气压弹道碎石术,促使输尿管结石排出的药物,-受体阻滞剂：可多华、哈乐、高特灵、 萘哌地尔等,EAU Guidelines on Urolithiasis, 2012,1受体阻滞剂治疗输尿管结石循证证据,EAU Guidelines on Urolithiasis, 2012,内容,1受体亚型分布,前列腺,血 管,膀胱、输尿管、脊髓,前列腺选择性？,去甲肾上腺素再摄取,1受体亚型在不同器官的分布,Chatelain C et al. Benign Prostatic hyperplasia. 2000,可多华双重阻断1A/1D受体,Forray C, et al. Exp Opin Invest Drug. 1999; 8(12): 2073-2094, 1受体阻滞剂与1A、1D受体的亲和力,可多华均衡阻断1A/1D受体(亲和力1A/1D=1:1.6），更均衡，更全面改善梗阻症状和刺激症状，以及促进药物结石的排出,研究发现，输尿管中分布的主要是1受体，输尿管远段的表达密度明显高于输尿管近段和中段,Sigala S, et al. Evidence for the presence of alpha1 adrenoceptor subtypes in the human ureter. Neurourol Urodyn,2005,24(2):142-148.,注：表达密度由最大结合率及分布系数表示,受体在输尿管的分布,输尿管平滑肌全段的1受体中以1D 亚型为主，其次为1A受体亚型。 （1d 1a 1b),输尿管全段,输尿管上段,输尿管中段,Yasunori Itoh et al. International Journal of Urology (2007) 14, 749753,受体不同亚型在输尿管的分布,输尿管下段1d受体表达最高,输尿管下段,1d是1a的3倍，是1b的17倍,Yasunori Itoh et al. International Journal of Urology (2007) 14, 749753,1d受体在脊髓的表达最高,受体在脊髓的分布（总体alpha1Dalpha1A=alpha1B）,Molecular Brain Research 63 1999. 254261,内容,拮抗1D/A受体，促结石排出机理,阻断1受体的正性作用，提高结石上方压力，降低结石下方阻力，在结石周围建立压力梯度，形成较强的脉冲式推斥力促使结石排出。,增加排石率,缩短排石期,减少镇痛药用量,辅助碎石排出,防止石巷形成,Xizhao Sun et al. J Urol. 2009;181:1716-1720.,可多华治疗输尿管结石机制,多沙 唑嗪,作用于 输尿管 1受体,输尿管 平滑肌松弛， 特别是 下段 输尿管,促进排石,多沙唑嗪作为选择性1A /1D受体阻滞剂 -舒张输尿管平滑肌， 降低输尿管内压，缓解痉挛，增加输送尿液的能力，促进结石排出 - 阻滞脊髓中1D受体，使患者对疼痛的敏感性降低，进一步缓解肾绞痛,多沙唑嗪松弛输尿管平滑肌,Nakada等体外实验显示可多华可以松弛输尿管平滑肌，降低由肾上腺素诱导的输尿管收缩频率。,Urology. 2007;70(4):817-21,多沙唑嗪抑制肾上腺素诱发的输尿管收缩,内容,多沙唑嗪用于输尿管结石的RCT研究,多沙唑嗪明显缩短输尿管结石排出时间,治疗5-10mm 结石疗效优于5 mm者,Urology 2009,比较不同a-受体阻滞剂在输尿管末段结石的作用,114例输尿管末端结石随机分成4组,治疗随访1月。,组别 a-受体阻滞剂 结石排出情况Group1（n=28） control 53.57%(15/28)Group1（n=29） tamsulosin 79.31%(23/29)Group1（n=28） terazosin 78.57%(22/28)Group1（n=29） doxazosin 75.86%(22/29),J Urol. 2005 ;173(6):2010-2012,三种a1-受体阻滞剂排石疗效相当, Blocker 减少肾绞痛发作，减少住院天数, Blocker 减少止痛药用量,多沙唑嗪显著减少镇痛药用量,多沙唑嗪和坦索罗新排石率相同,常用的1- 受体阻滞剂,Tmax ：为最大血药浓度的时间; T：消除半衰期;IR：立即释放; SR：缓释; XL：大剂量; GITS：控释; MR：修正释放; OCAS：口服控制吸收系统,参考文献,I类证据,输尿管支架管引起的下尿路症状,介导收缩前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道压力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，从而缓解膀胱不稳定和前列腺增生的相关症状。 支架管相关疼痛和尿频的发生与下段输尿管痉挛或三角区刺激有关。 松弛输尿管平滑肌，影响平滑肌蠕动 促进膀胱颈松弛、减少尿液返流。,留置双J管的并发症双J管移位 感染 继发结石形成 血尿 下尿路症状 疼痛,多沙唑嗪改善输尿管支架管引起的LUTS症状,多沙唑嗪改善支架综合征的主要机制,介导收缩前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道压力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，从而缓解膀胱不稳定和前列腺增生的相关症状。 支架管相关疼痛和尿频的发生与下段输尿管痉挛或三角区刺激有关。 松弛输尿管平滑肌，影响平滑肌蠕动 促进膀胱颈松弛、减少尿液返流,Take home messages,1受体阻滞剂（可多华）治疗输尿管下段结石 显著增加结石排出成功率 明显降低患者排石疼痛程度 治疗时间：2-4周 1受体阻滞剂（可多华）应用于上尿路结石ESWL术后排石 减少ESWL疗程和总治疗时间 明显缩短排石时间 疗程一般为4周1受体阻滞剂（可多华）减少取石术后双J管并发症,可多华有效降低BPH合并高血压患者血压， 而对血压正常患者的血压无临床意义影响,Chung BH, et al. BJU Int. 2005; 97(1): 90-95,这是一项多中心、开放性研究，共475名BPH患者参与，可多华剂量为4-8mg/天，治疗12个月。观察在伴有或不伴有高血压的BPH患者中的疗效与安全性。,仅供内部使用,两组安全性、耐受性同样出色,Kirby R. BJU International. 2003;91:41-44,总结,a1D受体阻滞剂在输尿管与脊髓占主要地位，因此对于输尿管结石应该选择对a1D受体作用更强的药物。EAU与AUA指南推荐为1b类证据。对于LUTS症状，应该选择a1A与a1D均衡阻断的药物进行治疗。可多华控释技术，患者血药浓度平稳，患者耐受性良好,Thanks for your attention！,