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新生儿甲状腺功能减低症 及苯丙酮尿症筛查,湖南省妇幼保健院遗传室湖南省新生儿筛查中心王 华,新生儿疾病筛查概述(一),新生儿筛查是在新生儿群体中 ,快速、简便、敏感的检验方法对某些危害严重的先天性、代谢缺陷性疾病筛查,从而对那些阳性病儿在症状出现之前,能够及时给以治疗,避免痴呆儿等严重后果的发生,保障儿童正常的体格和智能发育的系统服务。,新生儿疾病筛查概述(二),新生儿疾病筛查不仅仅是一项实验室检测,还包括健康教育、宣传、疾病诊断、治疗以及长期随访。,新生儿疾病筛查病种选择的条件,有一定的发病率 危害严重 可以治疗 有可靠的检测方法且适合大规模进行 筛查费用低廉,投入和产出比的经济效益良好,中国新生儿疾病筛查的现状,目前全国各省、市都开展了新生儿疾病筛查,上海市2001年的筛查覆盖率已经达到98.3,浙江省的覆盖率达到了70以上。但是对于全国来说,覆盖率仅为10。因而,中国大范围的新生儿疾病筛查工作才刚刚起步。,上海于1999年在全国率先建立了新生 儿疾病筛查标本专收、专投系统(绿色通 道),使筛查标本能每天送至筛查实验室, 为患儿的早期诊断和治疗提供了时间和保 证。使筛查诊断的患儿出生后20天内即可 得到治疗,大大改善了预后。,全国各地主要筛查的疾病是CH和 PKU,部分地区根据当地的疾病谱的特 点增加了G6PD筛查。,新生儿筛查工作的组织管理,省新生儿筛查中心(筛查实验、患儿诊治、健康教育) 各级卫生行政部门(组织筛查网络、宣传) 采血单位(各级医院产科)(采血、筛查阳性病人的召回、健康教育),新生儿疾病筛查中心的必备条件,为便于管理、便于筛查质量控制、便于患儿的规范治疗,新生儿疾病筛查中心的人口覆盖率至少要大于800万,每年筛查量达到4万人以上。 有严格的质量管理制度和措施,参加全国新生儿疾病筛查实验室间的能力比对检验。 对筛查出的患儿能提供完善的诊疗服务。 采用国家推荐的筛查技术和方法。 筛查实验室人员和临床人员接受卫生部认可的专门培训,并获得合格证。,新生儿疾病筛查的步骤,病人资料监测,资料登记,采取血样,快速邮、送至筛查中心,快速检测,结果评价,快速报告结果,筛查阳性召回,采血医院,筛查中心,新生儿出生,卫生局,采血部位:足底近足跟1/3处内外侧 采血时间:新生儿出生后正常晡乳72小时,新生儿筛查工作实施中的注意事项,加强协作 通过健康教育使新生儿筛查成为公民的自觉行动 筛查网络工作人员进行定期培训 必须告知家长,筛查不等于诊断,先天性甲状腺功能低下症(CH)的新生儿筛查,先天性甲状腺功能减低症(CH),1. 疾病概念 先天性甲状腺功能减低症(CH)是由于胚胎期 和出生前后,甲状腺轴的发生、发育和功能代谢异 常,引起出生后甲状腺功能减退,从而导致脑和体 格发育严重损害。,2. 发病率根据1999年卫生部临床检验中心对全国筛查中心 的资料统计,1946334名新生儿中筛查出先天性甲低 患儿537例,发病率为1: 3624。,3. 病 因,甲状腺的先天性发育不良、缺如、异位,是CH最 常见的原因。,甲状腺激素合成障碍:常有家族史,大多数为常染 色体隐性遗传。,下丘脑垂体性甲低:较为少见,可伴有其它激素 的缺乏(如:生长激素、促肾上腺皮质激素等),暂时性甲低,碘缺乏:见于地方性缺碘地区,4. 临床表现,CH的主要临床特点是生长发育落后、智力低下和基础代谢率降低。甲状腺素缺乏严重度和持续时间长短与症状严重程度密切相关。,新生儿和婴儿CH,大多数新生儿症状和体征轻微,甚至缺如,但仔细询问病史和体格检查常可发现可疑线索。,临 床 表 现,生理性黄疸延长,黄疸很深 孕期胎动少 生产期延迟 出生体重大于第90百分值(常 4Kg) 便秘 嗜睡 脐疝 腹胀,新生儿CH缺乏特异性症状可能原因,羊水中含有T4母体中FT4可少量通过胎盘,暂时性CH,患儿TSH升高,T4下降,无甲状腺发育不良或甲状腺激素合成障碍。,暂时性高TSH血症,有些患儿进TSH升高,但T4正常,临床无甲低表现。(其原因不明,有些暂时性高TSH血症可持续12年),CH的新生儿筛查方法,测定干血滤纸片TSH:TSH15IU/m,作为筛查阳性。新生儿出生后正常晡乳72小时采集标本,检查结果的处理分析,筛查中心一旦发现“阳性”结果应立即与采血医院联系,通知家长带小儿复诊。,阳性结果的临床处理,临床医师应询问病儿详细病史,并进行体格检查。 取静脉血作T4、TSH复查,并与正常同龄儿对照。 用同位素扫描或超声波检查甲状腺组织检查 X线骨龄检查 应对家长宣教疾病知识,替代治疗不能中断的重要性 。,甲状腺素(TH)替代治疗 (一),目前均主张采用左旋甲状腺素钠(L-T4)治疗。用药剂量依临床症状的反应及血清T4水平来调节。治疗剂量:新生儿期用L-T4 每天10gKg,每天1次顿服;婴儿期用L-T4每天68 gKg,儿童为5 gKg。,甲状腺素(TH)替代治疗 (二),有正常大小或甲状腺肿大的患儿,在病儿3岁以后暂停TH 30天后重新评估 。甲状腺发育不良、异位、缺如者须终身用药。低T3综合征者不必治疗。暂时性高TSH血症,而T4正常者也不必治疗 ,需追踪复查。,预 后,愈早诊断及治疗,预后愈好。,CH 的产前诊断,下列情况可做产前诊断:1.产前超声检查发现胎儿甲状腺肿大 2.有甲状腺素合成障碍家族史 3.孕母患甲低未服药治疗 4.孕母患碘缺乏症 5.孕母患自身免疫性甲状腺炎 6.孕母服用抗甲状腺药,产前诊断方法,孕20周后羊膜腔穿刺,羊水测定TSH、rT3;同时测母血TSH。若母血TSH正常,羊水TSH正常、rT3低,则可拟诊。孕20周后脐血管穿刺,测定TSH、FT3、FT4。TSH增高,FT3、FT4降低,可确诊。,胎儿CH的宫内治疗,羊膜腔注射甲状腺素是治疗胎儿CH较合理的办法。曾有报道一例甲低胎儿接受了宫内注射L-T4获得成功。,病因的预防,在缺碘地区须 补碘。 甲亢孕妇用药期间不宜怀孕。 甲低妇女孕期应坚持TH替代治疗。,有待努力的问题,积极探索在早、中孕期有效的筛查甲低胎儿方法。有报道2例CH患儿母亲(孕6月)血清AFP增高。,苯丙酮尿症(PKU),苯丙酮尿症(PKU)是一种遗传代谢疾病。因苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致PAH活性降低或丧失,苯丙氨酸(Phe)在肝脏中代谢紊乱所致。,PKU发病率,中国主要城市和地区200万新生儿疾病筛查资料,得出中国PKU的发病率约1: 11180。,PKU 病因,PKU属常染色体隐性遗传疾病,主要原因是在PAH基因上发生突变。其特点是:,患儿父母都是致病基因携带者(杂合子),患儿从父母各得到1个致病基因,是纯合子,患儿母亲每次生育有14可能为PKU患儿,近亲结婚的子女发病率较一般人群为高,致病基因在常染色体上,男女发病机会均等,PKU 临床表现,新生儿期无特殊临床症状,喂养困难、呕吐、易激惹,未治疗者,34个月后,出现智力发育落后,头发变黄,皮肤白,全身和尿液有特殊鼠臭味,有湿疹。,PKU 类 型,经典型PKU:具有PKU临床表现, 尿生化试验强阳性,血Phe20mg/ml 。 轻型PKU:临床表现较轻,实验室检查结果同经典型 ,对治疗反应较好,血Phe浓度容易控制。 暂时性PKU:生后3个月后可出现轻度的PKU症状,血Phe浓度增高。2岁后,血Phe浓度下降至正常,以后生长发育可正常。 高苯丙氨酸血症:临床表现轻或无,血Phe2mg/dl作为筛查阳性。采血必须在新生儿正常晡乳72小时进行。,阳性结果的处理,若筛查血Phe2mg/dl(0.12mmol/l),则初步确定为阳性结果。阳性结果的小儿必须召回作确诊检查。,PKU的诊断,静脉血苯丙氨酸、酪氨酸测定:血Phe20mg/dl, 酪氨酸正常(4mg/dl),可确诊PKU。、4mg/dl血Phe20mg/dl则为高苯丙氨酸血症,需进一步作Phe负荷实验。 Phe负荷实验 :了解肝中苯丙氨酸羟化酶缺乏程度与成熟程度。 头颅影像学诊断:PKU患儿头颅 MIR图像上可显示髓鞘发育不良和脱髓鞘病变,脑白质空泡变及血管性水肿。脑灰质病变较少。,PKU 的诊断,尿的生化过筛检查 :三氯化铁实验; 二硝基苯肼(DNPH)试验 。 BH4负荷实验:能快速区分经典PKU和BH4缺乏 。 尿喋呤分析采用高效液相法进行尿喋呤谱分析能区分BH4缺乏症的各型 。尿喋呤分析滤纸标本制作:取1ml尿液,加入10mg20mgVitc(纯粉,注射剂),混匀后滴在特定滤纸上,自然晾干。 干血片二氢喋呤还原酶(DHPR)测定:对诊断DHPR缺乏较常用。,治 疗,(一)饮食治疗 控制患儿食物中Phe摄入量 。饮食控制主要目的:(1)维持血液中Phe浓度在理想范围内(2-10mg/l);(2)提供足够的各种营养物质和热量,使患儿能正常生长发育。 饮食治疗开始后,每天采血1次,测定血Phe浓度,直至正常。 饮食记录对PKU患儿治疗非常重要,了解饮食摄入量是否适当 。 对于已经出现症状的PKU患儿,也应积极治疗。,治 疗,(二)酶的治疗 由于PKU患儿都是体内某种酶的缺陷,如果能用酶制剂来治疗,当然是一种理想的方法。但一直未能找到有价值的酶制剂。 (三)基因治疗 PKU基因治疗的前景不乐观。,四、治疗,(四)BH4治疗 神经介质的前驱物质治疗:6-BH4、L-Dopa、5-HTP、叶酸四种药物同时并用。L-Dopa用药量适当是治疗的关键。,治 疗 监 测,生长发育监测 。 智力发育监测 。 定期血Phe浓度检测 。 饮食治疗的终止年龄:至少到68岁。,预 后,出生1 个月内接受治疗者可以不出现智力损害,6个月内接受治疗者,有不可回逆性脑损害。BH4缺乏者,早期获得替代治疗,预后较好。,PKU 患者的生育,PKU女性达到生育年龄,如需妊娠,必需在妊娠前半年严格控制血Phe浓度在56mg/dl,直至分娩,以免影响胎儿神经系统的发育。,PKU 预 防,避免近亲结婚。 PKU患儿的母亲,再次妊娠,必须通过产前诊断来选择正常儿出生。 用简便的生化指标,有效地鉴别PKU杂合子,并作为群体PKU携带者的初筛,对筛查阳性者做进一步基因分析,有可能阻止首胎PKU患儿的出生。,PKU 产前诊断,取材孕811周取绒毛,1621周取羊水 细胞、1824周取脐血 方法用PCR及其相关技术检测PAH基因突变。,谢谢!,
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