痴呆及相关疾病新进展（二）,创伤性脑损伤相关 认知功能障碍,本 期 杂 志 的 内 容,文献回顾,知识园地,文献点滴,创伤性脑损伤相关认知障碍 胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,美国国立卫生研究院（NIH）共识会议关于TBI患者康复的声明 新西兰ACC和NHC对创伤性脑损伤（TBI）康复指南附录可能影响TBI患者痊愈的临床因素,头部外伤所致痴呆：对明确的神经性认知综合征的模糊命名,文献回顾1. 创伤性脑损伤相关认知障碍,创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI） ：也称为脑外伤，是指由创伤引起的脑组织损害 TBI的两种类型：闭合性TBI和穿透性TBI根据严重程度可分为：轻型、中型和重型,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,定义与概念,认知过程是正常精神活动的主要组成部分认知包括感觉、知觉、思维、注意、记忆、智能、自知力和定向力等方面认知障碍是精神疾病常见的症状,定义与概念,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,TBI后果：运动功能缺陷、知觉障碍、认知缺陷、构音不清、语言障碍、外伤性癫痫、社交困难、自主神经功能紊乱、人格改变等认知障碍是TBI的主要后果，但轻型(80%) 、中型TBI(10-13%) 的功能缺陷通常比较轻微，不易察觉TBI认知功能障碍通常体现在注意力和记忆力两个方面,脑外伤后果与认知障碍的表现,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,据估计在美国每年有200-800万人遭受TBI，约40-50万人因严重TBI而需住院治疗 美国和英国TBI的前三位原因是交通事故、枪伤（袭击）和坠落，TBI最常发生于15至24岁的男性 国内尚无有关TBI发生率的全面统计，可以根据以下数据推测：1992年全年的交通事故228 278起，死亡58 729人2002年仅前半年共发生道路交通事故382 689起，死亡52 325人,流行病学情况,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,流行病学情况,TBI患者发生认知障碍的比例难以确定，重要原因有两个：大多数TBI为轻型，对其认知状态一般不了解，入院患者相对较重，发生精神障碍的比例较高，但难以代表整体情况对TBI认知障碍认识程度的限制，国内诊断标准没有采用认知障碍等症状学分类名称，难以从临床资料进行其发病率的统计一般认为TBI普遍存在不同程度的认知和精神障碍,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,TBI精神障碍的研究手段,影象学检查：常规检查仅能提供脑损害的形态学依据正电子发射体层成像（PET）和功能MRI可以提供有关损伤部位功能变化的信息传统心理学方法：行为观察、问卷调查、心理量表神经电生理检查：事件相关电位（ERP）、P300电位,TBI对脑组织的损害：原发性损伤和继发性损伤 原发性损伤指外伤即刻由机械外力直接作用导致的脑组织损伤 继发性损伤指脑组织在直接损伤诱导下发生复杂的病理生理改变后引起脑继发性损伤 阻断继发性脑损伤的作用环路有助于防止受损脑组织的凋亡，改善长期预后,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,TBI病理改变,注意力减退的典型主诉为注意力不能持续集中，通常表现为难以完成交谈、阅读、观看电视节目及进行一连串的思考 网状结构、颞叶（尤其是海马）、额叶和顶叶及轴索对于产生选择性和持续性的注意力都是必需的 相关任何部位的损伤都能破坏其维持注意力集中的正常功能，从而导致功能损伤 基本功能受损时，可以预测患者更为复杂的认知功能也会受到损伤,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,TBI中注意力和记忆力的损伤,边缘系统、丘脑、脑干网状结构、前额叶等部位参与记忆活动TBI患者一些记忆力障碍与选择性和持续性的注意力障碍有关TBI患者不能对事物集中注意力，因而不能有效地接收信息及将其储存以供日后回忆,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,TBI中注意力和记忆力的损伤,海马区域损伤 TBI的常见类型 海马区靠近颅骨底部的骨性突起，在TBI中特别容易受到损伤 实验证实这种损伤会导致记忆障碍弥漫性轴索损伤 轻型和中型TBI认知功能障碍最常见的发病原因 可能破坏网状结构上行激活和抑制系统和颞叶中部结构,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,注意力和记忆力损伤的神经病理学,TBI认知障碍和老年性认知障碍有共同之处，也各有其自身特点 TBI患者存在对刺激处理的缺陷： 最突出的是不能将刺激信息传递给反应处理系统 TBI使得患者对刺激关键的识别延迟 对非语言性刺激处理的缺陷要较语言性刺激处理严重,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,TBI后神经电生理的改变,TBI患者的病程和预后取决于多种因素 及时恰当的诊治有助于将损伤降到最低程度 但是TBI的结果仍然难以预测,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,病程和预后,TBI患者在创伤后1年内认知障碍的发展转归 TBI患者认知功能测评结果较普通外伤患者要低25% 受影响范围包括认知的单项功能和整体测评结果 TBI认知障碍的严重程度和普遍性依赖于TBI的严重性 昏迷的时间和认知障碍的程度间存在明显的相关性：昏迷时间大于2周的患者伴有持续性和普遍性的神经精神障碍 除恢复执行命令时间（TFC，Time to follow command）在29天以上的患者外，其他患者伤后1年的测评结果均较伤后1个月时有改善 预测患者预后的临床指征：昏迷时间、昏迷深度、大面积损伤的外科干预、瞳孔无反应、并发症的存在（如心跳暂停）等,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,病程和预后,TBI患者认知功能障碍5年随访结果： 总体上得到一定程度的改善 患者间存在很大的变异性部分患者（22.2%）改善明显，体现在认知速度、视觉重建和语言记 忆方面部分患者（15.2%）出现迟发性恶化，体现在需要快速执行和认知灵 活性的指标上,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,病程和预后,TBI治疗特点 躯体损伤、精神心理损伤常合并存在，两者相互影响，并且影响认知功能的恢复 社会心理、情感方面的障碍同样影响认知功能 TBI认知障碍的康复治疗是一个长期、整体的过程,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,治疗,TBI传统治疗观点： 目标：着眼于患者存在的神经精神障碍，试图恢复认知功能。如不能恢复，则着眼于功能的代偿 评价：神经心理量表和语言测试为主 治疗手段：以恢复认知处理和认知技巧为主，辅以获取代偿性认知行为为目的的相关训练,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,治疗,TBI治疗新策略：一体化策略 强调帮助患者完成其真实生活中的目标，让他们可以参与因为认知障碍而受限的活动 评价和康复治疗也增加了在相关方面的内容 因此TBI的康复治疗需要多学科的协作 根据患者的病情、恢复情况等需要选择相应的治疗计划和持续护理过程,创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury,治疗,文献回顾2. 胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,TBI认知和行为障碍的治疗旨在减少残障、提高生活质量以及减少对社会的影响目前尚未建立起有效的药物治疗方案胆碱能系统在Alzheimer病（AD）中作用以及TBI认知障碍与AD认知障碍的共同之处，使胆碱能药物成为TBI治疗的新选择,概述,AD的病理生理改变和症状与TBI有很大程度的相似：TBI患者最常见的记忆障碍和AD的健忘症状重叠尸检发现，AD和TBI的大脑病理损伤的部位和改变相似,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,TBI与AD的比较,AD患者注意力和记忆功能缺陷的表现和使用胆碱能拮抗剂（如东莨菪碱）的健康受试者表现相似，提示功能损伤与胆碱能作用减退直接相关研究表明，AD患者大脑中海马和皮层区胆碱能功能减退程度与痴呆程度具良好的相关性基底前脑部胆碱能系统的关键作用多种胆碱能药物都被证实可以改善AD患者的认知功能,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,胆碱能系统和AD,TBI中额叶和颞叶的皮质常常受到直接和继发性损伤的影响。尸检发现，双侧颞叶、扣带回和皮层顶叶区域存在损伤和胆碱能系统功能下降由于颅腔的特殊结构，在TBI中海马区较易受到损伤海马区富含乙酰胆碱，其胆碱能系统在TBI患者注意力损伤的发病机制方面尤为重要。相对轻微的震荡就可以导致海马区胆碱能神经元功能的改变,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,胆碱能系统和TBI,临床观察和动物实验研究证实：TBI在注意力和记忆力方面的损伤可以归咎于有关区域内乙酰胆碱效应减弱：TBI大鼠的动物实验TBI24小时后给予LU25-109-T，TBI后11-15天时Morris水迷宫试验时评分明显增加TBI后期，表面上已恢复正常的TBI大鼠在应用抗胆碱能药物后，会暴露仍然存在的认知障碍抗胆碱能药物干预时，TBI患者的注意力和记忆力功能的损伤更加明显毒扁豆碱成功治疗TBI引起的注意力、记忆力减退、行为失控,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,胆碱能系统和TBI,在AD中，胆碱能神经元和受体呈进行性减少在TBI中胆碱能系统的改变更倾向于在急性损伤期后保持静止或逐渐恢复胆碱能药物的治疗对TBI可以比对AD更加有效,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,AD和TBI 的区别,胆碱前体： 卵磷脂和CDP-胆碱（胞二磷胆碱）乙酰胆碱酯酶抑制剂： 毒扁豆碱、他克林和多奈哌齐M2受体拮抗剂/M1受体激动剂： LU25-109-T,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,胆碱能药物,毒扁豆碱：优点：研究表明毒扁豆碱对于改善TBI患者症状有效缺点：半衰期较短，消化道、心血管和自主神经系统的副作用毒扁豆碱+卵磷脂：联合应用可以在不同环节作用，改善认知和行为功能CDP-胆碱：TBI患者的脑震荡后综合征获得改善对照研究中，使用CDP-胆碱的结果优于常规治疗对照语言记忆和语言流畅性方面的改善最明显他克林：首个应用于AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗效果有限，耐受性差，有明显的肝毒性,胆碱能系统和TBI认知障碍的关系以及治疗策略,胆碱能药物治疗TBI,多奈哌齐 作用持久、可以口服、副作用小 美国和加拿大批准应用于AD 治疗TBI相关认知障碍的报道逐渐出现：最初为2篇个案报告，患者在治疗后出现症状或测试结果的改善Whelan等人的研究：53名TBI后病情、精神状态稳定但仍存在认知障碍 的患者接受多奈哌齐治疗年，患者在临床功能分级评价中情况明显改善,