糖尿病微血管病变,糖尿病微血管并发症发生机制,高血糖引起的急性及慢性生化改变,多元醇途径活性增高的后果,组织如晶体中渗透压改变 改变吡啶核苷酸氧化还原状态，升高NADH/NAD+比值 消耗细胞内肌肌醇，导致内肌肌醇浓度下降,二乙酰甘油与糖尿病血管并发症发生的生化机制,高血糖葡萄糖代谢二乙酰甘油等代谢产物蛋白激酶C,血管通透性 血管活性激素血液流量改变 基底膜的合成,终末期糖化终产物所引起的 病理变化,影响血管张力及血管口径的因素,血液动力学异常及血液流变学异常 引起糖尿病微血管病变的机制,微血管血流阻,血液粘滞度升高,血小板敏感性提高,糖尿病引起的微循环功能及结构变化,微血管结构异常内皮细胞损伤基底膜电荷屏障特性改变，血浆蛋白从血管中漏出增加 血管收缩能力异常血管对缩血管物质如去甲肾上腺素反应过度，血管过度收缩血管对舒血管物质如乙酰胆碱反应降低，血管依赖内皮细胞的舒张功能不足 血管活性介质产生异常一氧化氮合成下降和/或一氧化氮灭活增强具有收缩血管功能的前列腺素生成增加,糖尿病视网膜病变,VEGF/VPF,血液,-,视网膜屏障破坏,血压,血流量/自律性,视网膜毛细血管病变机制,生长因子,生长激素,葡萄糖,山梨醇途径,高通透性,黄斑水肿,胰岛素,氧化应激,NO 形成,血管阻塞,缺血,增殖,HbA,1c,血小板,血液流变学,白细胞,遗传学,糖尿病视网膜病变的临床分类（国内：1984）,单纯型 I 有微动脉瘤或并有小出血点II 有黄白色“硬性渗出”或并有出血斑III 有白色“软性渗出”或并有出血斑增殖型 I 眼底有新生血管或并有玻璃体出血II 眼底有新生血管和纤维增殖III 眼底有新生血管和纤维增殖，并发视网 膜脱离,单纯性糖尿病视网膜病变,硬性渗出,小出血点,黄斑区病变渗出性,缺血性黄斑病变,黄斑区水肿,增生性视网膜病变（1）,增生性视网膜病变（2）,视盘区可见新生血管,增生性视网膜病变（3）,纤维增殖,糖尿病患者眼科检查指南,糖尿病眼病的治疗,综合治疗 严格控制血糖 控制血压 控制血脂 抗凝治疗（不是常规，担心破裂出血） 专科药物治疗（导升明等，尚在研究中）,糖尿病眼病的治疗,糖尿病增殖性视网膜病变出现时，广泛视网膜激光治疗 的适应症为中度到严重的视盘区新生血管形成 任何程度的视盘区新生血管形成，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血 任意地方的出现新生血管，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血,激光治疗后的视网膜,糖尿病眼病的治疗,黄斑病变激光治疗的适应症： 黄斑区或者黄斑区中央起500范围内视网膜增厚 黄斑区或者黄斑区中央起500范围内有硬性渗出，并且伴随有邻近视网膜的增厚 黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚的范围大于1个视盘面积以上,糖尿病眼病的治疗,在进行视网膜剥脱治疗时，多采用玻璃体切除术，糖 尿病患者出现以下指征时，应考虑进行玻璃体切除术： 未得到清除的玻璃体出血 黄斑区受到牵拉的视网膜剥脱 活动性终末期增殖性视网膜病变 易导致牵拉的视网膜剥脱 黄斑前区出血,接受激光治疗与血压血糖 变化的关系,病情控制 需激光治疗的视网膜病变1% HbA1c 37% 10/5 mm Hg 35%,UKPDS,视网膜病变-总结：,发生率较高，是成人致盲的首要因素 血糖控制不良与发生视网膜病变的危险性明显相关 我国将糖尿病视网膜病变分为单纯型和增殖型，共6期 治疗首选强调良好的血糖血压的控制 治疗主要通过：1、 “氩激光”光致凝固术2、玻璃体切除术,糖尿病肾病,糖尿病肾病的流行病学,2型DM中DN发生率约20%，严重性仅次于 心脑血管病 美国1996年资料：在终末期肾功能衰竭 (ESRF)患者中DN占首位，为36.39% * 1997年中国DN约占ESRF的5%*，目前这 个数字还在升高，一些资料表明已上升 至16 1型DM约有40%死于DN尿毒症,*USRD (美国肾脏数据统计源), 1996 * EDTA ( 欧洲肾透析移植学会)， 1997,DN：糖尿病肾病 ESRF：终末期肾功能衰竭,1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的累积死亡率,*平均生存时间(年),糖尿病肾病患病时间(年),引发糖尿病肾病的危险因素,血糖控制不良 高血压 糖尿病病程 高蛋白摄入 高血压的家族史 血脂异常 心血管疾病的家族史 吸烟,1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%，而无糖尿病肾病者几乎不发生高血压,伴白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高 2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，且有半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖，且预示将有心血管病变,高血压是糖尿病肾病进展的非常危险的因素,血压和HbA1c 对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响,糖尿病肾病发病机制,确切发病机制至今未明，可能有相互关联的多种因素参与肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过 蛋白质非酶糖化 多元醇旁路激活 细胞因子：NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、TGF- 血脂代谢异常 遗传因素,糖尿病肾病的病理学改变,肾脏肥大(早期肾脏体积增加20%-40%) 肾小球硬化症(基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚积) 肾小球的渗出性损害及肾间质纤维化 肾小管- 间质损害 肾脏血管损害,糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可 以停留在此阶段一段较长的时间。指向死亡的箭头的宽度代表在此糖尿病肾 病阶段患者发生死亡的可能性。,糖尿病肾病的临床特征,糖尿病肾病的临床分期（1）,I期：GFR增加2540%；肾脏体积增加25%，无临床症状 II期：正常白蛋白尿期- UAE正常(0.5g/day),为非选择性， 血压升高。GBM明显增厚；破坏的肾小球增加(平均36%)；出现糖尿病肾病“三联征”- 大量尿蛋白、水肿、高血压V期：终末期肾功能衰竭。肾小球基膜广泛增厚，血管腔进行性狭窄，更多的肾小球破坏，GFR200 200正常人尿白蛋白排泄率平均103mg/24hr或72 g /min,糖尿病肾病的治疗,血糖控制 血压控制 饮食治疗 透析治疗 肾脏移植,血糖控制,高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本因素，应予严格控制，使血糖稳定在良好水平，HbA1c宜控制在7.0%以下 轻度肾功能不全时，可考虑使用不经肾脏排泄的快速胰岛素促分泌剂（如瑞格列奈） 有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素,Kumamoto Study,研究对象：非肥胖T2DM,110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组 结果：强化组 常规组 HbA1c(%) 7.1 9.4 FBS(mg/dl) 157 221 视网膜病变 下降69% 激光治疗 下降40% 肾病 下降70%,DCCT结果,强化组与常规组相比 病变进展危险度 糖尿病视网膜病变 下降70.3% 激光治疗 下降56% 微量白蛋白尿（40mg/day） 下降60% 临床蛋白尿（300mg/day） 下降54% 糖尿病神经病变 下降64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM管和神经并发 症的发生和进展,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（DCCT）,一级预防组 二级预防组 合计 1.微量白蛋白尿 34% 43% 39% （UAE40mg/24h） 2.持续（2次） 56% 61% 60% 微量白蛋白尿 3.明显微量白蛋白尿 39% 56% 51% （UAE100mg/24h） 4.持续（2次） 54% 67% 65% 明显微量白蛋白尿 5.临床蛋白尿 44% 56% 54% （UAE300mg/24h） 6.严重肾病 强化组2例 常规组5例 （UAE300mg/24h.Cr270mg/dl, 加降糖药物结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0mmol/l,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组： 总的糖尿病相关终点 12% 心肌梗塞 16% 微血管病变终点 25% 白内障摘除 24% 视网膜病变进展 21% 微量白蛋白尿 33%,UKPDS强化组与常规组比较,微血管病变 25% 激光治疗 29% 微量白蛋白尿 24%（at 9 year）33%(at 12 year)30%(at 15 year) 血清肌肝增加1倍 60%（at 9 year） 74%(at 12 year),降压治疗防止糖尿病肾病说明,在1型糖尿病患者中，降压治疗可以使患者从正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间推迟到30年，而不进行积极的降压治疗则患者出现肾衰的时间平均为7年 糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下 ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选 Ca2+通道阻滞剂：小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢 其它,ACEI或ARB,为首选药物，理由是： 在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用 肾内RAS系统处于兴奋状态 ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高 纠正“三高”状态 组织系膜细胞对大分子物质的吞噬 减少蛋白尿 减少细胞外基质形成，促进其分解 改善肾小管间质病变,