制药生产环境监测系统与环境监控程序建立 零售事业部质量部,本次培训内容,1、环境监测系统的目的 2、环境监测法规的要求 3、环境监测程序 4、洁净介质的监测 5、OOS、OOT、OOL、OOE、偏差,www.gzcci.com,1.环境监测系统的目的,www.gzcci.com,1、环境监测是法规的要求，所以不得不做； 2、法规只规定了做哪些项目，没有明确要求如何做，这就造成了有喜欢有人忧，工厂对于环境监测的观点一般分为两派，经常互相PK。 3、环境监测的工作量很大，财务费用较高，还有可能阻碍正常生产班次运行； 4、在国内企业审计，想找出一个关于环境监测超标的OOS非常困难的，为什么？ 5、对于不同产品、不同工艺、不同洁净级别，环境监测的依据是什么？为什么？,1.环境监测系统的目的,www.gzcci.com,6、工厂就环境监测开会的时候，讨论如下： QA：环境监测频率不能降低，应该再增加； 生产部：环境监测过于频繁，没有意义，而且产品放行前总是要检验，没有什么风险； QC：目前的环境监测工作量太大，取样人员、检验人员不够，无法执行； 老板：不可能啊，环境监测报告怎么来的？ QC：实验室里面做出来的； 老板：产品放行的时候要全检，有问题的不要放行，环境监测频率是可以再低一些；,1.环境监测系统的目的,www.gzcci.com,7、环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具，需要评价哪些内容？评价的结论该如何写？ 8、环境监测的目的是证明工厂目前的环境水平能够满足法规要求，能够满足产品工艺要求； 9、洁净环境是设计、安装、运行出来的，不是监测出来的； 10、环境监测结果好，并不能说明洁净室的设计、运行时良好的，也不能说明环境是符合要求的； 11、环境监测的目的就是提供证明文件，证明洁净室环境满足法规要求，问题是提供什么样的文件才被认可？,1.环境监测系统的目的,www.gzcci.com,12、法规只说制药企业需要进行环境监测，环境监测数据要进行趋势分析、年度回顾、无菌产品批放行需要审核，但是没有说企业环境监测频率、测试的项目，为什么？ 13、法规只给出了不同洁净级别的相关测试项目的可接受标准，并没有告诉企业在什么时间、什么地点、取多少样品进行测试，为什么？,1、环境监测系统的目的,www.gzcci.com,1、环境监测系统的目的,洁净区微生物监控的动态标准（1）如下：,www.gzcci.com,1.环境监测系统的目的,www.gzcci.com,14、法规很明确的告诉我们： 产品及工艺的需求决定洁净环境的需求，也就是洁净级别的设置； 对于不同产品，相同的工艺，洁净级别是可以不一样的； 对于相同洁净级别、不同的产品，环境监测的项目、频率、取样点数量、取样量是可以不同的； 环境监测的思路应该遵循对产品以及工艺的理解，重点考虑环境对产品质量、对病人健康的风险级别，而不是考虑教条主义的法规要求；,2、法规的要求,第十二条 质量控制的基本要求： （二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求； 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录： （五）环境监测； 第二百条 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求： （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；,www.gzcci.com,2、法规的要求,第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。,www.gzcci.com,3、环境监测程序,1、什么叫程序？ -有生效的管理系统或者操作类的SOP； -有空白的表格； -有执行计划； -有人执行该操作、取样； -取样/检验原始记录； -总结、报告；,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 环境监测的范围： 例如，饮用水是否需要监测？ 灭菌循环用水是否需要监测？ 空调工业蒸汽加湿点蒸汽是否需要监测？ 更衣室第一缓冲间是否需要环境监测？ 气动隔膜阀用压缩空气是否需要监测？ 废弃物传出气闸是否需要监测？ 物料出洁净室传递窗是否需要进行环境监测？,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 环境监测的范围： 隧道烘箱A级区是否需要监测环境？ 洗衣房是否需要环境监测？ 进入冻干机内部破真空的压缩空气是否需要监测？ 铝塑泡罩机吹泡用压缩空气是否需要监测？ 配液罐保压用压缩空气是否需要监测？ 完整性测试仪用压缩空气是否需要监测？ QC实验室冲洗用纯化水是否需要监测？,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 环境监测的范围： 如何判断该区域、该使用点是否在监测范围内？ -完整的、所有的洁净区域划分图、洁净介质使用点清单； -通过从产品质量、病人的危害出发，判断该洁净环境、洁净介质使用点对产品质量是否存在影响； -例如，QC仪器清洗间纯化水使用点、水循环式灭菌柜用压缩空气使用点、清外包洁净区域；,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 环境监测的范围： -将所有的洁净环境、洁净介质划分为关键区域/使用点、非关键区域/使用点、无影响区域/使用点； -按照关键区域重点取样监测，非关键区域一般取样监测、无影响区域尽可能少取样监测的原则制定取样策略； -在取样策略的指导下，制定年度、月度、每周取样计划、检查计划；,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 环境监测的取样点数量、取样量： -按照法规的要求； -按照国标的要求； -按照药典的要求； -按照产品质量、病人安全的影响程度不同而不同；,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 环境监测的取样点位置选择： -最差条件原则； -最具代表性原则； -最少原则； -基于风险评估的选择，监测点设置在潜在风险最大的位置，例如：药品、容器、连接处、人流和物流经过的地方、监测点靠近“工作高度”；,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题 哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？ 在生产过程中，什么地点最容易长菌？ 哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难奏效的部位？ 什么活动会导致污染的扩散？ 在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,www.gzcci.com,3、环境监测程序,2、环境监测程序需要考虑的问题,www.gzcci.com,3、环境监测程序,例如，无菌灌装线，取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，例如： 在灌装针头处； 将产品装载如冻干腔室处； 胶塞供料桶； 无菌部件进行连接操作的部位； 操作人员频繁活动处（不影响生产过程）注意：靠近产品，但不接触产品的位置；,www.gzcci.com,3、环境监测程序,沉降菌、浮游菌、尘埃粒子监控点： 沉降菌、浮游菌、尘埃粒子监控点的设置根据生产工艺级污染风险综合考虑。 最差条件； 具有代表性； 监控点高度一般为离地80cm左右，或操作台面。,www.gzcci.com,3、环境监测程序,例如，洁净区表面微生物取样点，C级区优取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。对C级下的局部A级区取样宜在生产结束后进行，避免造成污染,23,地面取样,墙面取样,灌装机（A级）,产品转移（A级）,3、环境监测程序,例如：洁净区表面微生物取样点，B级区接触碟取样位置应能及时发现潜在污染风险，在受污染可能性较高的位置布点。,24,无菌分装设备门,进出B级区门把手,仪器、设备操作键、触摸屏等,传递窗门把手,3、环境监测程序,25,每个手套(5只手指),胸口处,衣帽结合处,帽兜额头处,前臂,例如，洁净区表面微生物取样点，无菌区人员更衣确认和监测,靴子与工作裤接口处,4、洁净环境的监测,1、洁净环境日常监测需要考虑的问题 -一张完整的工厂洁净区域划分图，包括生产区域、QC实验室、取样间； -环境监测SOP，测试方法SOP，可接受标准； -带有取样点编号的环境监测的图纸； -年度、月度、周取样计划； -取样记录、检验记录、培养记录、打印条等原始记录； -及时数据整理、趋势分析；,www.gzcci.com,4、洁净环境的监测,2、我们目前面临的问题 -按照符合性思路，套法规、找指南，结果是越指越难，不知所措，无从下手； -有必要的做，没有必要的也做，反正做了也不会有问题； -环境监测结果数据与事实不符； 例如，微生物实验室年度库存培养基数量+已用数量远远大于年购买数量； 1个QC人员能够在一个工作日完成10个纯化水、10个注射用水的取样及全检工作；,www.gzcci.com,4、洁净环境的监测,2、我们目前面临的问题 -洁净室环境监测套用国标、规范，结果测试点太多，根本做不完； 例如，无菌检验超净台每次检验要按照国标放置14个沉降菌碟子； -公司对洁净室进行改造，环境监测的SOP也进行升级，工作量增加了很多，但QC人员没有增加； -做环境监测的QC人员往往都是新手，结果环境监测结果要么特别好，要么特别差。,www.gzcci.com,4、洁净环境的监测,3、对于环境监测我们要思考的问题 -从产品质量、对病人安全的角度出发，评估环境监测的关键区域，在关键区域投入较多的资源； -环境监测不是测测看，好不好，洁净环境好坏不是来自环境监测，而是来源于洁净室的设计与运行； -环境监测的重点是寻找有代表性区域与最差区域，如果这两个区域是合格的，那洁净环境就是合格的； -宁可少做几个点，也要真实的去做，得到真实数据，否则产品一旦有问题，你都不知道为什么，原因出在哪；,www.gzcci.com,4、洁净环境的监测,4、洁净环境监测的策略 例如： 监测应在生产进行时（动态），如有可能在最大的行动发生时进行。 连续生产时，微生物监测应至少按规定的频率进行； 确认控制区环境应建立确认计划，包含更多的采样点和更高的采样频率从而发现关键采样位置； 常规的采样计划中，关键位置应当被涵盖。还要考虑环境的洁净水准，生产过程，房间和工厂的设计，人流物流以及产品污染的风险,www.gzcci.com,4、洁净环境的监测,4、洁净环境监测的策略 例如： 在A、B洁净区发现微生物应鉴别到种，或在适用时到属以确定其来源。对C、D洁净区，如微生物超过纠偏限值，也应鉴定。 应有一个趋势分析覆盖所有区域的微生物监测结果。 批次放行时考虑监测结果。 灌封机的层流台，在生产过程中测定按C级区的要求进行； 在静态下（如确认、验证），监测按A级区的要求进行。 活性成分，原料和初级包装材料的称量采样区间洁净度级别要求应该与相应的产品/生产操作要求的洁净度严格一致。,www.gzcci.com,4、洁净环境的监测,4、洁净环境监测的策略,www.gzcci.com,【1】.每月一次,4、洁净环境的监测,4、洁净环境监测的策略,www.gzcci.com,【1】.每月一次,4、洁净环境的监测,4、洁净环境监测的策略,www.gzcci.com,【1】.每月一次,4、洁净环境的监测,5、洁净环境监测的警戒限与行动限 -警戒限的目的是什么？ -合理的警戒限该如何制定、依据是什么？ -行动限与法规限的关系？ -超过行动限的结果是什么？ -3个和6个西格玛是什么逻辑？,