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米非司酮在妇产科领域的应用,概 述,通用名称:米非司酮 国内商品名:息隐 别名:后定诺 含珠停 Ru-486米非司酮研发于九十年代初,在妇产科领域应用广泛.它属于炔诺酮的衍生物,是孕酮与受体(PR)结合的拮抗剂,与孕激素受体(PR)的结合力比孕激素强3-5倍。近年研究发现,它还与下丘脑、垂体生殖调节区域神经元孕激素受体(RP)结合,并以剂量依赖方式启动下丘脑-垂体轴,大剂量时作用于下丘脑和垂体,较小剂量时仅作用于垂体。在雌激素存在的情况下,它作用于垂体,抑制促性腺激素释放激素(GnRH)诱导黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌,进而抑制排卵。另外,它还可以通过促进卵巢抑制素分泌而抑制卵泡刺激素(FSH)的分泌,抑制卵泡发育及推迟排卵,降抵雌孕激素的表达。目前,米非司酮主要应用于终止早孕、紧急避孕、辅助终止中期妊娠及死胎引产(EACS),还应用于异位妊娠、子宫肌瘤、子宫内膜异位症(EMS)、围绝经期功血、多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢过度刺激征(OHSS)、子宫腺肌症等。,一、产科应用,(一)终止早孕 1、药理作用 拮抗孕酮对蜕膜的支持蜕膜组织损伤出血绒毛组织损伤 HCG下降黄体萎缩子宫肌阵缩流产; 拮抗孕酮对子宫肌的抑制子宫肌兴奋子宫肌阵缩流产; 拮抗孕酮对子宫颈胶原分泌的抑制子宫颈胶原分解张力下降 子宫颈扩张流产。,一、产科应用,(一)终止早孕 2、适应症:停经49天的妊娠,年龄在18-40岁,自愿要求药物流产的健康妇女。 3、禁忌症:肾上腺疾病、糖尿病及内分泌疾病、肝功能异常;心脏病、哮喘、青光眼、高血压;带器子宫、过敏体质;妊娠剧吐;贫血(Hb低于95g/l);患有与激素有关的肿瘤;居住地远离医疗机构者。,一、产科应用,(一)终止早孕 4、用法用量:针对不同情况,采用顿服或分服法 顿服:上午9h左右一次服米非司酮150mg间隔48h后一次服米索前列醇600ug,适用于低文化人群; 分服:上午9h左右,首次服米非司50mg,12h后服25mg,第二天25mg服2次,第3天上午服25mg,服完最后一片药48h后服米索前列醇200ug,间隔1加服一片,总量可用到600-1200ug。 不论顿服或分服,必须是空腹或进食2h后服用,服药后再禁食1h。,一、产科应用,(一)终止早孕 5、观察及处理: 服药后极少人可以出现少量阴道出血及恶心呕吐、头昏、皮疹,一般不需处理; 对于恶心呕吐特别严重,不能于第三天使用前列醇的对象,应行器械流产; 阴道流血量大于正常经量2倍者应行清宫; 皮疹严重应予Vit C及葡萄糖酸钙静注或静滴; 注意:服用米非司酮后无论有无妊娠物排出,均需使用前列醇,应用前列醇当日必须留观6h。,一、产科应用,(一)终止早孕 6、妊娠物排出可以出现的情况及处理 胎囊嵌顿宫颈口,肌注20u缩宫素,后用卵圆钳取出。 绒毛或蜕膜嵌顿于子宫肌层剥离不全,应行清宫术。 子宫内膜炎症,阴道不规则出血时间长(超过20天),可用雌孕激素序贯加生化汤。,一、产科应用,生化汤组成:当归20 克 川芎12克 桃仁15克 生姜10克 甘草15克 蒲公英30克 红花6克 天花粉30克 益母草40克 每日一剂、连服3剂。,一、产科应用,*应用米酮推测出血时间长短的方法 1、孕囊直径(AID)与出血时间的关系 AID (mm) 流血时间平均值 完全流产率3-10 11.724.8 97.4 11-13 13.255.9 92.7 14-16 20.0210.77 95.617-18 19.28.6 97.919-25 21.7410.5 92.2,一、产科应用,(一)终止早孕 2、HCG值:通过对药流前后尿HCG半定量动态跟踪可发现HCG值下降有三种模式:瀑布样、阶梯样和平台样,分别特点: 瀑布样出血:中等偏多少点滴干净 阶梯样出血:先少后多,血色鲜红,有可能出现大出血,应立即清宫 平台样出血:流血量少于月经量,点点滴滴,偶尔中断几天,一般在第三周或转经时大量出血。因此对这部分对象应及时清宫。,一、产科应用,(二)终止中期妊娠(8-24W)及死胎引产 1、终止8-16周妊娠方法及剂量:分服米非50mg Bid*2d,第3d顿服前列醇600ug 或后穹窿置卡孕栓,每2h一枚,至妊娠物排出,最多可放5mg;顿服200mg 36-48h后服米索前列醇800ug,必要时隔3h后重复给药200-400ug,最高剂量1800ug. 若引产失败,则用乙烯雌酚5mg tid*5,在第2d用缩宫素5-20u+葡萄糖500ml 静滴,视宫缩调速。,二、妇科应用,(一)紧急避孕(事后避孕) 方法及剂量:在性生活72 h内,服米非司酮25mg 12h后重复1次,总量50mg,或者一次服米非司酮25mg+53号探亲片7.5mg。 (二)异位妊娠 1、用药指征:无药物禁忌症;输卵管妊娠未发生破裂或流产;输卵管妊娠包块直径3cm;血B-HCG2000U/L无明显内出血者。 米非司酮用于异位妊娠的原理:米非司酮主要作用于绒毛及蜕膜,抑制滋养细胞增殖,诱导绒毛及蜕膜组织细胞凋亡,使黄体生成素LH分泌减少,黄体溶解,胎囊坏死而流产。目前临床运用米非司酮与甲氨蝶呤MTX联合用药可明显提高有效率。,用法用量,MTX0.4mg/kg肌肉注射,5日一疗程,当日口服米非50mg/次,每日2次,连服3天;用药第4日和第7日测血清B-hcG,若治疗后4-7日, B-hc G下降小于15,应重复剂量治疗,然后每周重复直至B-hcG降至5u/L,一般需3-4周。 米非150mg,每日1次,连服3天,第4天单次用MTX50mg/m2,分两侧肌肉注射。 米非25mg,每日2次,MTX10mg,连用5天。 单独应用:血B-hcG2000U/L时,米非100-150mg,1日1次,连用3天;血B-hcG值为2001-5000U/L时,口服米非150-200mg,1日1次,连用3天。,二、妇科应用,(三)用于治疗子宫肌瘤 1、原理:孕激素是子宫肌瘤生长的重要因素,也是米非司酮治疗子宫肌瘤的重要依据,米非司酮与孕激素受体PR结合,可使子宫肌瘤和子宫内膜的血管生成明显减少,子宫血管阻力增加,从而使子宫血流减少。同时能拮抗体内孕激素刺激肌瘤组织中表皮生长基因的表达,还可减少肌瘤中孕激素和雌激素受体,血管中雌孕激素维持在卵泡期较低水平,从而使肌瘤组织中雌孕激素效应明显降低,导致肌瘤体积缩小。,二、妇科应用,(三)用于治疗子宫肌瘤 1、用法用量: (1)常规治疗和术后预防复发:日服25mg 12.5mg 5mg,3种剂量3个月为一个疗程。临床较为理想的剂量为12.5mg,qd ,用3-6个月后同腹桂枝茯苓胶囊3片 tid。术后服用25mg qd*3个月,复发率可明显减低。术前大剂量运用可缩小肌瘤,但易发生闭经且停药后肌瘤会增大,多数在停药3个月恢复用药前大小,极个别生长会更快,阴道流血量增多,贫血加重,故对生育年龄妇女仅在准备手术前使用。,二、妇科应用,(四)子宫内膜异位症(EMS) 原理:子宫内膜异位症具有雌激素依赖性,米非司酮除了能拮抗孕激素外,还能抑制雌激素依赖的子宫内膜增殖,减少子宫内膜的厚度。因此,可引起月经量减少,导致闭经。并不会引起骨密度改变,有效控制痛经。 用法用量:小剂量长期使用,常用10-25mg,3-6个月为一疗程,连用3个月对卵巢功能,月经,生育无不良影响。,二、妇科应用,(五)治疗围绝经期功能失调性子宫出血 原理:围绝经期妇女由于卵巢功能衰退,只有卵泡发育而无排卵,子宫内膜长期受雌激素影响,呈过度增生状态,当体内雌激素水平波动时,部分子宫内膜即发生脱落出血,由于子宫内膜未能同步脱落,导致出血量多且不易自止。米非司酮在卵泡早期可直接抑制卵泡发育,中期还可直接作用于卵巢颗粒细胞促进其死亡,导致卵巢残存卵泡衰退,并抑制子宫内膜发育,造成闭经达到止血的目的。,二、妇科应用,(五)治疗围绝经期功能失调性子宫出血 用法用量: (1)米非司酮12.5mg qd,3-6个月有止血、闭经的良好临床效果。 (2)米非司酮12.5mg qd+甲基睾酮10mg,连用20天停药10天,再开始新疗程,疗效更佳。 附:妈富隆治疗围绝期功血的使用方法,二、妇科应用,(六)多囊卵巢综合征(PCOS) 1、PCOS是生育期妇女常见内分泌疾病,其主要表现为黄体激素和雄激素水平升高,导致患者持续无排卵。米非司酮对下丘脑和垂体系统有直接和间接抑制作用,可阻碍黄体生成激素及雄激素的释放,隆低其水平。 2、用法用量:米非司酮12.5mg-50mg qd用1-3个月,当LH和FSH比值接近恢复正常水平时,于月经周期第5天开始服氯米芬50-100mg qd*5排卵率及受孕率明显提高。,二、妇科应用,(七)卵巢过度刺激征(OHSS) 临床表现:卵巢肿大、腹水、心血管系统等一系列症状。 OHSS是使用促排卵药物过度的严重并发症,主要的病理生理机制为血管通透性增高。近年有学者研究认为孕激素是提高血管通透性的一种因子,这种因子是引起OHSSS患者血管通透性增加的主要介质,利用非米司酮拮抗激素作用,达到治疗目的。,二、妇科应用,(七)卵巢过度刺激征OHSS 用量:2.5mg/kg/d,分三次服,但用量有等进一步探讨,目前临床不常用。,综上所述,米非司酮在妇产科领域的应用十分广泛,但在治疗围绝经期功血、PCOSS、OHSS等方面仍处于探索阶段。此外,米非司酮对子宫内膜的远期影响尚不十分明确,并有抗糖皮质激素作用,所以使用米非司酮3个月以上的患者要定期随访,关注抗糖皮质激素作用和肾上腺功能,疗程结束后需常规进行血糖皮质激素测定、肝肾功能、甲状腺功能检测,对子宫内膜形态,必要时进行诊断性刮宫提高治疗的安全性。,
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