“获益”还是“净获益” -从指南变迁看ACS的抗凝治疗,首都医科大学 北京安贞医院 吕树铮 教授,2,ACS的发病机理,Plaque Rupture,Platelet Aggregation,Occlusive Thrombus,MI,CK-MB & = MI Troponin,Microvascular Obstruction,Simoons ML, et al. Lancet 1999; 353: II-26.,3,ACS治疗策略,阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流STEMI的治疗目标: 溶栓: 链激酶、尿激酶、rtPA 减少血栓形成、稳定血凝块:阿司匹林, 波立维 减少心肌需氧: 硝酸甘油, Beta受体阻滞剂 再灌注是基石 时间就是心肌UA/NSTEMI的治疗目标: 减少血栓形成、稳定血凝块: 阿司匹林, 波立维 减少心肌供养需求: Beta受体阻滞剂, 硝酸甘油,4,ACS管理的实践,多治疗靶点的选择 Cox, ADP, GpIIb/IIIareceptor antagonists, PAR1, IIa, Xa多治疗药物的选择 Antiplateletand anticoagulant agents保守和介入策略的选择 Risk stratification, timing, whom, and when,5,抗栓治疗靶目标 包括凝血酶、血小板和纤维蛋白,Tissue factor,Plasma clotting cascade,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Fibrin,Thrombus,Platelet aggregation,Conformational activation of GP IIb/IIIa,Collagen,Thromboxane A2,ADP,AT,Aspirin,Clopidogrel Prasugrel AZD6140,GP IIb/IIIa inhibitors,Bivalirudin,Factor Xa,LMWH Heparin,Fondaparinux,TRA,Antiplatelet,Anticoagulation,AT,6,ACS治疗方式和药物的选择,Antiplatelet therapy Aspirin Clopidogrel / ticlopidine IV GP IIb/IIIa inhibitors,Revascularization therapy PCI CABG,Anticoagulant therapy Enoxaparin Bivalirudin Rivaroxaban Fondaparinux UFH,7,早期介入和保守治疗对预后的比较,8,早期介入和保守治疗对预后的比较,9,平衡抗栓治疗的获益和出血风险 ACS抗凝治疗强调临床净获益要权衡疗效和安全性，临床净获益是最重要的 对出血风险进行评估， 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素 选择基于充分循證医学证据的抗凝药物,GRACE试验:大出血预测因子的多变量分析,Collet JP, Montalescot G, Agnelli G et al. 2004,单独使用LMWH,10,缺血事件的危险因素 新近发生的ACS 新近完成的PCI 停OAT后复发ACS LVEF25mm 病变血管2个,出血事件的危险因素既往有出血史 反复发作的出血性溃疡 颅内手术 经尿道前列腺切除术 需作广泛分离的手术,基本危险因素老年人 女性 肥胖 心力衰竭 肾功能衰竭 并存疾病,平衡抗栓治疗的获益和出血风险 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素,11,2007年 ACC/AHA、ESC公布针对ACS的新治疗指南,ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南,ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南,12,2007年ACC/AHA和ESC新指南 启示录,指南更新的必要性 指南更新的内容和依据 危险评估.vs.治疗策略 循证证据.vs.治疗选择 ESC和ACC/AHA指南的差异 结论,13,ACC/AHA和ESC指南 更新的必要性,制订指南旨在为医务工作者在进行临床决策时提供帮助，而临床工作中指南也的确是治疗NSTE-ACS的重要而有效的武器。 2002年至今，NSTE-ACS取得了令人瞩目的进展 大量高质量的大型随机对照试验陆续涌现，对于临床实践产生诸多影响 不断改进对ACS的认知 改变ACS防治的药物和器械疗效评价,14,2007 ESC 和ACC/AHA NSTE ACS 指南 共同点 (1),修订了 MI的定义 (肌钙蛋白水平增高被认为是 “金标准”) 两个指南均强调危险分层的多标记途径 重视危险评估 (GRACE, TIMI, PURSUIT) 谨慎评估新的抗缺血治疗药物; 对于应用抗血小板治疗的适宜类型和时机均进行了严格的定义.,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,15,特别针对老年患者和糖尿病患者给予了建议 女性患者应与男性患者接受相同的治疗 重视生活方式干预 关注针对危险因子的长期治疗策略 对出血危险进行评估; 监测血小板计数; 防治出血;避免输血 监测肾功能，当GFR 30 mL/min/1.73 m2时，通过肾脏清除的药物应进行剂量调整 评估所有心梗后患者的功能情况,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,2007 ESC 和ACC/AHA NSTE ACS 指南 共同点 (2),16,心肌梗死新分类,Thygesen K et al. Circulation 2007; available at: http:/circ.ahajournals.org.,17,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -基于危险评估，分层治疗,CLASS IIa 1. Use of risk-stratification models, such as the TIMI or GRACE risk score or the PURSUIT risk model, can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS. (Level of Evidence:B),2007 ACC/AHA NSTEACS,18,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -基于危险评估，分层治疗,Recommendation I-A,ESC 2007,AHA / ACC,AHA / ACC 2007,AHA / ACC 2007 UA/NSTEMI诊治流程,High / intermediate riskInvasive Low risk Conservative,19,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -新型抗凝药物列入指南推荐,ACC/AHA、ESC指南推荐抗凝治疗药物 依诺肝素（Enoxaparin） 普通肝素（unfractionated heparin） 磺达肝癸钠（Fondaparinux） 比伐卢定（Bivalirudin）,20,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -抗凝治疗选择更明确,2002年抗凝治疗建议在抗血小板的基础上抗凝治疗，可选用LMWH或UFH（IA）2007年抗凝治疗建议在抗血小板的基础上抗凝治疗，选用依诺肝素或UFH均为IA类证据。对于高出血风险的保守治疗患者，选择磺哒肝癸钠较好（IB）,2004年抗凝治疗建议与安慰剂和UFH相比：LMWH能减少晚期缺血事件，改善术后冠脉通畅率，用于替代 UFH2007年抗凝治疗建议溶栓再灌注治疗推荐使用的有确切疗效的抗凝药物包括： UFH 、依诺肝素、磺达肝癸钠,2007 ACC/AHA UA/NSTEMI,2007 ACC/AHA STEMI,依诺肝素是唯一被列入ESC和ACC/AHA指南的LMWH,21,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -抗凝治疗选择更明确,UA/NSTEMI指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 -荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的6项研究,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,22,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -抗凝治疗选择更明确,STEMI 指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 -荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的6项研究,临床净获益： 30天时的死亡/再发心梗/严重出血,Murphy SA, et al. Eur Heart J. Epub 2007 Jun 28.,23,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -延长抗凝未被推荐,ACC/AHA指南对于延长抗凝的建议 对于出院后延长LMWH治疗与急性期抗凝相比，目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益 最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议,Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660. Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.,24,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据 -抗凝药物不宜交叉,ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议 从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药 ESC指南对于抗凝交叉的建议 无论应用哪种抗凝药物，在PCI治疗过程中应维持初始用药， 使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的UFH（50-100IU/kg，静推）,25,UA/NSTEMI 保守治疗的抗凝治疗推荐,26,UA/NSTEMI紧急PCI的抗凝治疗推荐,27,ESC指南将依诺肝素和磺达肝癸钠的推荐解读,ESC保守治疗中的抗凝药物推荐级别基于磺达肝癸钠疗效/安全性方面优于依诺肝素OASIS研究设计依然存在争论在指南中被指出的SYNERGY研究“依诺肝素疗效优于UFH，而出血多于UFH”这一对依诺肝素出血风险的质疑已经被指南中指出的“抗凝药物不宜交叉使用”来解释而且，出血可通过依诺肝素推荐的剂量调整方案和事先对患者进行出血风险评估，降到最低,ACS抗凝治疗： NSTE-ACS非介入性治疗新的证据,29,NSTE ACS的患者, 胸部不适 60, ST段 , 心脏标记物,磺达肝癸钠 2.5 mg SC 每天一次,OASIS-5 研究,ASA, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa, 按当地临床操作计划插管,随机,依诺肝素 1 mg/kg SC 每天二次,N = 20,078,30,9天时-磺达肝癸钠组死亡/MI/缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似,OASIS 5研究： -依诺肝素.vs.新型抗凝药物，疗效相当,31,9天时-磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素组低,总出血 严重出血 TIMI严重出血 轻微出血,OASIS-5 研究：安全性终点,32,OASIS 5中：30天时， 磺达肝癸钠组PCI患者导管内血栓危险高于依诺肝素,“Xa因子抑制剂对已形成的凝血酶无活性作用可能是磺达肝癸钠增加导管内血栓形成危险增加的可能因素.”,