结核治疗新进展,呼 吸 内 科 李 玉,发展趋势,结核杆菌引起的慢性传染性疾病； 患病率相当高：717/10万/年(1979);550 /10万/年(1984,中国);523 /10万/年(1990); 死亡人数最多的传染病,13万/年; 唯一单设病种医院：国家省县,肺结核流行新趋势,1.城市与农村两极分化；2.AIDS对肺结核：火上浇油！ 3.耐多药结核菌 -1993年WHO宣布：紧急状态！,我国现状,发病率及病死率列传染病第二位；唯一单设病种的医院。,抗结核药物,一线药物：异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。 二线药物：PAS、丁胺卡那霉素、氟喹诺酮类、TB1、1321TH。,抗结核药物,新药： 吩嗪药：氯苯吩嗪 结核放线菌N 氨苄青霉素棒酸 新大环内酯类： 硝基咪唑类：,（一）异烟肼（INH,H）,最低抑菌浓度MIC 0.020.05mg/L。 1912年发现，1952年证实有抗结核作用，最适剂量0.3g/d,结核性脑膜炎达0.6 0.9g/d,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，为“全杀菌剂”。 约50在肝内乙酰化，黄种人80为快速乙酰化。T1/2为0.51.5小时，慢速乙酰化T1/2为23小时。,（一）异烟肼（INH,H）,不良反应： 末梢神经炎，表现为下肢冷、蚁行感，大剂量时出现，用VitB6,但应分开服用。易发生在慢性乙酰化者。 肝损害：快速乙酰化者更易发生。 中枢神经系统：抑制单胺氧化酶，使组胺蓄积。表现为兴奋、癫痫发作。所有精神分裂症、癫痫者慎用。少食鱼类。,（一）异烟肼（INH,H）,异烟腙：作用较弱，中枢不良反应少。应用于精神分裂症、癫痫者。现临床应用甚少！,（二）氨基糖甙类,1、链霉素（SM,S）：第一种抗结核药，MIC 0.51.0mg/L，用量0.751.0g/d，对细胞外结核菌有杀灭作用，为“半杀菌药”。只在碱性环境中作用(空洞)；但脓肿则不宜应用。 2、卡那霉素（KM,K）：作用仅为链霉素的一半，MIC 2.510mg/L，不良反应多，肾耳毒性大，已少用。,（二）氨基糖甙类,3、丁胺卡那霉素（AMK）：对耐链霉素结核有效，MIC 48mg/L，对非结核分支杆菌较好。 4、卷曲霉素（CPM）：作用仅为链霉素的一半，MIC 18mg/L。耐药少是其优势。单向交叉耐药性：SM-KM-AKM-CPM不良反应：肾毒性；耳毒性，儿童慎用；过敏反应。须肌肉注射，不宜坚持！,（三）利福霉素类,1、利福平（RFP,R）：MIC 0.020.5mg/L,对细胞内外结核菌均有杀灭作用，称“全杀菌剂”。最适剂量：810mg/kg,体重50kg,用量0.6g，qd,血药峰浓度12mg/L，T1/2为25小时。须空腹应用。单独应用最易产生耐药性。 2、利福定（RFD）:体外试验作用较利福平强，但临床疗效不如利福平，现应用较少。,（三）长效利福霉素类,3、利福喷丁（RFT）：作用较利福平强210倍，对非结核分支杆菌作用最强。半衰期长，达812小时，12次/周，600mg。 4、利福布丁（RBT）：作用不如利福平及利福喷丁，半衰期16小时，12次/周。口服吸收差，生物利用度1220。,（三）利福霉素类,5、偶氮甲基利福霉素（F22）：对结核菌作用与利福平相近；对非结核分支杆菌作用较利福平强，半衰期长，2040小时，1次/周。 6、偶氮哌啶甲基利福霉素（F22Q）：作用比F22口服吸收更好。 7、苯并恶嗪利福霉素：作用较利福平强。 8、利福霉素SV供注射用，1020mg/kg/d。,新利福霉素类衍生物,该类药物具有以下特点：血浆半衰期长；对耐RFP的结核分枝杆菌具有一定的抗菌作用；对NTM也有良好的抗菌活性； 对繁殖期和半休眠期结核分枝杆菌均有抗菌作用,（三）利福霉素类,注意事项： 1、交叉耐药性。 2、共同的毒性：胃肠反应、肝毒性、流感综合症。 3、类赫氏反应：发热,病灶扩大,发生率10，早期13m。 4、肝损害过敏性：用药早期，SGPT明显升高；中毒性：长期用药后缓慢，轻度升高！,（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）,MIC 12.5mg/L,只在酸性环境中有效； 对细胞内结核菌有杀灭作用，为“半杀菌剂”，杀菌指数 0.5。 剂量：2030mg/kg/d,成人1.52.0g/d,间歇用药2.03.0g/d，须分次服用或顿服。,（四）吡嗪酰胺（PZA,Z）,不良反应： 1、肝脏损害：当2g/d时出现，比较易发生。 2、关节痛：促进肾小管对尿酸的再吸收，使血尿酸升高，并用利福平减轻，少食水产品。 3、胃肠反应：分次应用！ 4、过敏反应：皮肤应避日光。,（五）乙胺丁醇（EMB,E）,抑菌剂，剂量1525mg/kg/d,成人0.751.0g/d。 主要不良反应：球后视神经炎，与每日剂量有关，包括视力下降、视野缩小。,（六）对氨水杨酸（PAS,P）,抑菌剂，杀菌指数 0, 剂量812g/d,口服或静脉点滴，分两次服用；须与利福平分服，间隔68小时。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝功能损害、过敏。,（七）氨硫脲（TB1,T）,抑菌剂，无延缓生长作用，不能间歇用药。剂量100150mg/d,分23次服，不能用于短化方案。 不良反应：多见，如胃肠道反应、肝损害、骨髓抑制，与乙硫异烟胺(1314TH)有单向耐药性。,（八）乙硫异烟胺（1314TH）、丙硫异烟胺（1321TH）,均为抑菌剂，MIC 0.62.5mg/L，剂量1015mg/kg/d，一般成人0.75g/d,分23次服用。主要用于复治病人。 不良反应：多见，胃肠道反应5070、肝损害2030、神经系统损害。,（九）氟喹诺酮类药物,二级抗结核药物！ 1、氧氟沙星：MIC 1mg/L 0.30.6g/d。 2、环丙沙星：MIC 1mg/L 1.5g/d，口服吸收差。有报道与利福平合用有拮抗作用，但在以后的研究中未发现拮抗，现认为：所有氟喹诺酮类药物与利福平有协同或无关作用。 3、左氧氟沙星：较氧氟沙星强，理论上MIC 0.5mg/L, 口服易吸收 0.30.4g/d。 4 、加替沙星: 5 、莫西沙星:,新型氟喹诺酮类药物,加替沙星(gatifloxacin，GAFX)： 口服400 mg后Cmax值达434 gml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为298，6195和30 gml。血浆半减期长达14 h， 该药MPC 值为1gml，表明其选择出耐药突变菌株的可能性也很小 。 MIC值较LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性也优于LVFX，若以4gml的浓度其对快速增殖期菌群的杀菌活性与INH 相仿， 并可明显增加INH 的杀菌作用，然而，RFP则抑制GAFX的活性。 对于静止期的抗菌效果较弱,新型氟喹诺酮类药物,莫西沙星(moxifloxacin，MXFX)：与INH 相仿，其抗结核分枝杆菌的MIC值为012505gml，对耐药菌株的MIC值为2 4gml；MXFX对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果略低。 口服400 mg后Cmax值达342gml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分别为59，541和20 gml； 该药MPC值为12gml，AUCMPC值高达327，显示MXFX选择出耐药突变菌株的可能性很小,（九）氟喹诺酮类药物,含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月.加替沙星:莫西沙星:,（十）吩嗪类药物,氯苯吩嗪：MIC 0.5mg/L，0.3g/d，对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效。不良反应多。,（十一）-内酰胺类,与-内酰胺酶抑制剂合用时可能有效，如氨苄青霉素棒酸。,（十二）新大环内酯类,罗红霉素 克拉霉素 阿奇霉素对结核杆菌及非结核分支杆菌均有效，是治疗MAC的基本药物。,新型大环内酯类药物,克拉霉素(clarithromycin，CTM) 脂溶性好，易透过分枝杆菌的脂质层，组织细胞内浓度高，口服400 mg后Cmax为2 gml，血半衰期为47 h。肺组织中的浓度为血清浓度的10倍，细胞内浓度为细胞外的9倍； 抗敏感结核分枝杆菌菌株的MIC值为025 20 gml,新型大环内酯类药物,阿齐霉素(azithromycin，ATM)对结核分枝杆菌的抗菌活性较弱，MIC值为128 gml,二、用药原则,早期 联用 规律 适量 全程,联用,两种以上药物联合应用，单独用药治疗是错误的。 一般认为：10*6条结核菌可能耐1种抗结核药；10*12条结核菌可能耐2种抗结核药；10*18条结核菌可能耐3种抗结核药。 联用的主要目的：减少耐药,规律,尤其是在巩固期。 用法：强化期：头23个月 qd;巩固期：后46个月 qod。 -用药不规律是治疗失败的主要原因!,适量、全程,适量：按国人体重给予量；全程：标准方案 1218个月，短程化疗 69个月。INH+RFP 为短期化疗方案INH+SM+PAS 为标准方案,三、方法,两阶段治疗； 顿服； 间歇用药； 不住院治疗； 督导化疗。,（一）两阶段治疗,强化阶段：23个月，每日给药，多联合用3种以上药物。巩固阶段：剩余时间，可间歇用药，23种药物。,（二）顿服,将每日剂量一次服用，达到高的血峰浓度，可提高疗效。抗生素后效应：药物与细菌接触一段时间，在药物降至MIC以下时，细菌在较长时间内不再繁殖。,（三）间歇用药,延缓生长期210天，隔日一次或每周两次，疗效同每日一次.胃肠不良反应也较大！,（四）不住院治疗,指轻症结核病的药物治疗 1,疗效 ? 2,复发率 ? 3,传染性?,（五）督导化疗,不规律用药是治疗失败的主要原因 全程督导短程化疗（directly observed treatment short-course, DOTS),四、化疗方案,（一）、标准化疗：3SHP/15HP2SHE/10H2E2,四、化疗方案,（二）、短程化疗：1、WHO1991年：初治涂阳2HRZS(E)/4HR 2HRZS(E)/4H3R32、中国1991年：初治涂阳2HRZS(or E)/4HR每日 全程隔日,四、化疗方案,初治涂阴 2HRZ(s or E)/4HR 2HRZ(S or E)/4H3R3,四、化疗方案-复治,（三）、复治的定义：1、初治失败；2、规则用药满疗程后菌又复阳；3、不规律化疗超过1个月；4、慢性带菌者。,四、化疗方案-复治,强化3个月/巩固5个月 3HRZE(S)/5HRE/5H3R3E3 3H3R3Z3S3/5H3R3E3,四、化疗方案,-耐多药肺结核的治疗：对INH和RFP两种以上药物耐药叫MDR-TB，必须做药敏测定。发生率17.1%,2005中国结核病控制工作进展情况,2000年流行病学抽样调查结果表明，结核菌耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%；而且，可能出现的结核病与艾滋病的双重感染流行，将加重我国结核病疫情，增加结核病工作的难度。,耐多药肺结核化疗方案：,主张采用每日用药，疗程要延长至21个月为宜，WHO一线药物中，除INH和RFP已耐药外，仍可根据敏感情况选用,