2型糖尿病的胰岛素治疗,芜湖市中医医院急诊内科 王君,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是T2DM发病机制的两个要素,胰岛素抵抗：胰岛素作用的靶器官（肝、肌肉、脂肪组织）对胰岛素的敏感性降低 细胞功能缺陷：胰岛素分泌量的缺陷；胰岛素分泌模式异常,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,大血管病变,30% 50% 50%50% 70% -100% 40%70% 150% 10%100% 100%,2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢,胰岛素降血糖的机制：,抑制肝脏葡萄糖产生 刺激内脏组织（肝和胃肠道）对葡萄糖的摄取 促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用,胰岛素的分泌模式,波动性的基础分泌（大约0.51U/小时） 双时相的负荷分泌,正常胰岛素分泌时相,第一时相 快速分泌相，进餐5-10min后一个高峰，持续 5-10min 第二时相 延迟分泌相，慢而持久，于餐后30min出现一个高峰。 第三时相 对葡萄糖反映下降，餐后1-1.5h出现，胰岛素分泌减少至基础分泌状态 胰岛素基础分泌大概每小时1u，每日24u左右。 糖尿病人或胰岛素功能受损患者，胰岛素分泌时相异常或基础胰岛素分泌不足，血糖出现波动，前者主要表现餐后血糖增高，后者空腹血糖升高。,胰岛素分泌第一时相的作用,抑制肝糖输出减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏,第一分泌时相缺如的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症，增加低血糖机会 一相释放消失或不足：可预测 IGT 和糖尿病的发生,胰岛素分泌第二时相的作用,抑制肝糖输出 促进外周组织葡萄糖利用 减低餐间空腹血糖,生理状态下基础胰岛素分泌模式,两个高峰与两个谷峰：高峰：36am和1517点；两个谷峰：10：0014：00以及22：00至凌晨2：00。与拮抗胰岛素激素分泌一致。 糖尿病患者常由于基础胰岛素分泌减少或消失，会在凌晨与下午有两个很难控制的高血糖期(黎明现象与黄昏现象),4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素治疗要尽量符合生理胰岛素分泌模式,判定胰岛细胞的分泌功能,胰岛素：正常人的胰岛素分泌常与血糖值呈平行状态，口服75g葡萄糖后血浆胰岛素高峰在30分钟-1小时，峰值为空腹值的5-10倍。3-4小时恢复空腹水平。 C肽：高峰出现的时间与胰岛素一致，峰值为基础值的5-6倍。C肽不受血清中胰岛素抗体和外源胰岛素的影响。,胰岛素制剂,按起效作用快慢和维持作用时间： 速(短)效主要控制1餐后高血糖-正规胰岛素 中效主要控制2餐后高血糖，以第2餐饭为主-低精蛋白胰岛素、慢胰岛素锌混悬液 长（慢）效无明显作用高峰，主要提供基础水平为主-精蛋白锌胰岛素注射液、特慢胰岛素锌混悬液,胰岛素类似物与人胰岛素比较,1.起效快速，避免了人胰岛素的起效时间需3060分钟、必须餐前30分钟给药的缺点，仅邻近餐前15分钟注射，或于餐后即用，同时作用持续时间短。 2.贴近生理治疗，类似物和长效胰岛素联合应用，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生。 3.峰效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。 4.显著减少夜间低血糖发作。 5.注射部位的药物吸收较稳定。,胰岛素治疗的适应症,急性代谢紊乱(酮症酸中毒，高渗性昏迷) 急性应激:感染、手术、外伤、妊娠、糖皮质激素治疗,严重精神应激 有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤慢性并发症 有严重的肝肾功能不全者 伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等 FBG过高者: FBS13.9mmol/L 经OHA治疗,代谢不能控制正常者 消瘦2型病人伴有并发症(可先用胰岛素) OHA原发或继发性失效 2型糖尿病的慢性并发症呈进行性进展,胰岛素治疗不良反应,低血糖反应 皮下脂肪营养不良 胰岛素过敏 眼屈光不正 高胰岛素血症,胰岛素性水肿（46周可自行缓解） 体重增加 胰岛素抵抗（免疫性） 低血钾,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,补充治疗的适应症,经OHA治疗,代谢不能控制正常者 OHA原发或继发性失效 有一定胰岛功能者 依从性欠佳,胰岛素的补充治疗（BIDO）,BIDO：bedtime insulin, daytime OHA.白天口服降糖药，睡前或晚餐前用胰岛素。 OHA药物：长效促泌剂（达美康缓释片，瑞易宁，格列美脲）清晨服用。或短效促泌剂：诺和龙，三餐前服用，或拜糖平：三餐服用 胰岛素： 睡前：NPH，低特胰岛素或甘精胰岛素-基础治疗 晚餐前：预混胰岛素,BIDO的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖。 中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在4:00-6:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）。 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM）易于自我监测血糖，避免出现低血糖。 空腹血糖的下降，利于全天血糖的控制 依从性好，操作简单、快捷。,晚睡前补充胰岛素的建议,继续白天口服降糖药物。 晚10点后使用中效或长效胰岛素。或晚餐前诺和锐/灵30。 初始剂量为 0.2U/kg或FBG的值（mmol/L) 监测血糖。 3日后调整剂量，每次调整量在 2-4u 空腹血糖控制在 5-8 mmol/L(个体化),胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量（40IU/日）时改成胰岛素替代治疗。 先停口服促泌剂胰岛素替代治疗 胰岛功能欠佳者 每日注射三次以上为胰岛素强化治疗。,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：内生胰岛功能极差状态或口服药治疗禁忌症 替代治疗要求：符合生理模式 40 U/日基础餐前量基础：1u/h, 约24u/日 (无胰岛素抵抗状态)餐前剂量：68u/餐前,替代治疗的方案选择 两次注射/日,优点：简单，适合上班上学者，依从性好。 缺点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖； 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制量血糖波动午餐后血糖升高 NPH不能覆盖午餐时口服药a糖苷酶抑制剂 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前NPH过量前半夜低血糖NPH不足FPG控制不满意,两次预混或自己混合R中长效,接近生理状态,上午和下午控制好。 缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗的方案选择,三次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH(30R、50R),替代治疗的方案选择,最接近生理情况 较好的血糖控制。 缺点：注射次数过多，患者不愿接受，难以长期坚持。,四次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前R R R NPH,两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分。 皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。,替代治疗的方案选择,五次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前R R R NPH NPH,需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。,胰岛素替代治疗的注意事项,基础胰岛素与餐前胰岛素的比例：基础胰岛素铺垫好，餐前R不应过大。胰岛素全日剂量不应过多：应在生理剂量（40u/日)范围，过高导致外源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血糖、动脉硬化。,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,胰岛素的短程治疗,目前在临床上主要用于糖尿病初诊、高血糖的治疗 多应用胰岛素替代的强化治疗方案 应用胰岛素强化治疗34周，可诱导T2DM的“蜜月期” 以后停用胰岛素，生活方式控制或少量口服降糖药，可以维持较长时间血糖良好控制,存在问题：应用胰岛素34周后，要及时停用胰岛素，避免发生低血糖。,短期强化治疗的适应症,非肥胖：FBG13.9mmol/L 肥胖： FBG15mmol/L至少FBG10mmol/L,改善细胞功能和对口服降糖药的反应 重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,判断T2DM患者短期胰岛素强化治疗,经胰岛素强化治疗后空腹血糖仍然高,黎明现象：夜间血糖控制良好，无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，可能由于清晨皮质醇、生长激素等胰岛素拮抗激素分泌增多所致。 苏木杰效应：夜间曾有低血糖发生，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因,胰岛素剂量计算,1. 根据体重估计：从小剂量开始，0.3-0.4U/kg。 2. 按照尿糖排出量估计：每2g糖用1U胰岛素。 3. 按照血糖浓度估计 血糖计算公式： 胰岛素用量=（血糖mmol/L-5.6mmol/L）0.6公斤体重11.1 例：患者体重60kg，血糖为11.2mmol/L，那么应补充胰岛素用量=（11.2-5.6）0.66011.1=18U。 注：此只是大约估计。应分2-3次使用，首次剂量为总量1/3-1/2。 4. 三餐胰岛素量一般早晚中 5. 每次胰岛素剂量调整，应小于原剂量的 20 应观察3-4天后再进行调整，老年患者一般每3-6天调整一次剂量。,胰岛素的调整,长中短选取调整 （1）开始时应先用短效胰岛素多次注射，控制满意后，再改用或加用中效或加用长效胰岛素。单独使用长效胰岛素则疗效不佳。 （2）改为短效+中效：常用比例为1：1左右，中效可略多。 （3）加用长效：将两次短效胰岛素之和，按长效:短效=1：2-1：4的比例改为混合胰岛素，长效不宜超过短效的1/2，晚睡前长效用量一般不超过8U。 例：如早12U、午8U可改为：短效+中效为10U+10U，早餐前用。 或短效+长效为16U+4U、15U+5U、14U+6U，早餐前用。,胰岛素的调整,品种调整 从普通胰岛素改为高纯品、从猪胰岛素改为人胰岛素以及从国产胰岛素改为进口胰岛素时，可能需要适当减少剂量。 注射部位调整 应轮流使用不同部位。对于多数人来说，前臂及腹壁比臀部及股前吸收快。有硬结或脂肪萎缩处不易吸取胰岛素，应避免使用。 注射时间调整 短效者一般在餐前15-30 分钟注射。 中效如单独使用，应在餐前 30-60 分注射。 对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素注射应早，最好不晚于早6：30。,