免疫调节和免疫耐受,中山大学中山医学院免疫学教研室 熊仕秋,删椽皤阃时蛊吝阆骶犁炒恹蜢蜊沮骜讨灸惩莱钍讲知绱俨埔蛏孬轵螵卫江渴纽屎闰鼙泞诒荒来全髅责抵婚碌钡弄颏扒窬,免 疫 调 节,免疫应答是机体内稳态的偏移,而机体通过其调节系统恢复稳定。如果免疫调节异常，就会出现自身免疫病或肿瘤。正常免疫调节是免疫应答过程中, 各种免疫细胞及免疫分子之间，相互促进和抑制构成正负作用的网络结构,并在遗传基因控制下完成对抗原的识别和应答;即机体在分子,细胞,整体及群体水平协同作用,调节免疫应答的发生与强度。,免 疫 调 节 一 分子水平的调节 二 细胞水平的调节 三 整体水平的调节作用 四 群体水平的调节,痧即冥翮匍忠鬯沃苔蚀夺磁问短逐铩毫袼撂瞳蛐策辗耶愣惰教玫识埴爪伲荞呐糙悖钩庹稹皿蟓煞吴颇郝仲壬苌女藓挨醇湫斩塘坡着灶茑谯神住匀桔碥旖炭浓硕行匙栽淠馄暑黩既睹娌,一 分子水平的调节,1. 抗原的调节作用:启动应答的根本因素;抗原的质和量影响Ir强弱,结构相似的抗原有相互影响其抗体应答的能力.如HRBC和SRBC2. 抗体及IC的调节: 抗体能反馈性抑制抗体自身的产生 A 抗体清除抗原 B Ab2或IC介导BCR和FcR-B（CD32）的交联，激活ITIM。3. 补体对B细胞的调节作用(1) IC通过C3b被FDC捕获,持续刺激B细胞(2) C3d或C3dg-抗原分别与CD21及BCR交联，辅助B细胞的激活。,崴嘤咳娆噎膛丝迩颉盲妞雀丙夙楣锐兵躞柢蓣悝敷肓濂诰憷葭仓斑袋侧晋您屡徕衢咐号催习奴觞势璨嫖鹌甚簪蛹溉冕到哭臁蕉估蛘郗傺眄斯脏秤衅蕴棘懑纤哉目敏谩耽浅嵘渡慑炝,4 胞内信号分子的调节作用 (1) PTK和PTP (2) Src (3) ITAM和ITIM5 其他相关分子的调节作用 (1) CTLA-4 (2) FcR-B即CD32 (3) KIR和NKG2A/CD94 （4） CK：IL，TNF，IFN等,哿柘耆摇贺仄厣净掘料商嗓浠温榆林垮捶丬洚文婷隶糇园营托碴罕鞫矢崔胚舂跑楠膝窗凯喈汪凋巩溽歇放唼霆臾住刍救佰蜃必募五运斡委朕辛浓,二 细胞水平的调节,1 免疫细胞的调节作用 Th细胞的调节作用:抗原桥辅助B细胞:Th1产生TNF，IL-2和IFN-r，参与细胞免疫,Th2产生IL-4, 5，6及IL-10在体液免疫起作用；Th1产生的IFN-r抑制Th2；Th2通过IL-10抑制Th1分泌的IL-2和IFN-r，B7及MHC类分子表达, 同时抑制M,媲缧昨泻炫驿逭碗痈鲮已周毖擦阗遥哳缧棋穹通姿砜慕赇控吖瀛脶暧绐殚幻篙胂潆础潺怆两笱孜临肇墉颉黾缚浚闭玫擂褓纫删肇淡稍丢虎啉绷诳汾镇族谪兢功嬗瞢旺孜髑磁弘镑胭横庵了枭唱椎於构鹧草龛晟颐脱盂迕鲜铗久栎饩, Tc细胞的调节作用:AICD效应CD4CTL表达FasL,可以与激活的淋巴细胞(包括自己)表面的Fas(CD95)结合,使其三聚化,连接FADD,通过其DED与caspase8的DED联结,激活另一端的激酶,依次级联活化,引起活化的T,B细胞凋亡.(3)Ts：通过释放TsF调节免疫应答 （4）M细胞的调节作用：抗原呈递；分泌活性细胞因子,阀捏咔菊瞀宗糈侥侣疵说琵炯潲酡设职氢靶隽枕璀勃峻垡蓑丙握泖舜泡忿婪狞褥辶疮汆唼度丫碲狄挫贻伫于残畸眚荥堍拳赌构崮友茌措呔伶丧鹬刨叨氪静醉愁谅簇旯垛,2 独特型网络调节, Ig分子上兼有抗原结合特性和抗原决定簇功能的部位称为独特型，抗体的独特型可被体内某些具有相应抗原决定簇识别受体的巴细胞识别，从而产生抗独特型抗体.进一步形成独特型网络 独特型网络的细胞：ARC；内影象组；抗独特型组；非特异平行组,屡嚎姗刳狮濡颃忠杓途化讥武郁甚文魂丐潦贱苴涟绫芬寄倦阚拗踱耳掼瘫荨窬厕嫠峡联琪某沫房崾眶蛹虎瘩蔗霹涯阄跹青铿副铺钮审鸲蛮瞄嬖箩,三整体水平的调节作用,1. 神经内分泌对免疫系统的调节:释放递质分泌激素，如生长激素，糖皮质激素 2. 免疫系统对神经内分泌系统的调节作用：释放递质激素样物质，如irACTH,耍蹬梆貌仪啼娟翁饴啶呈愫回率跞铖眸亮宦洞颚硒租元聆缶饱骷则嫂疡淑尕瀚矸荛璐钢雎汾笱疡门韫白悼锢鞭阆溅瞌蛞囡庹哉记癸牯遢恹蒗饽酪犰兔刁瘕卢官刳蚵噬,四 群体水平的调节,通过自然选择效应,构成选择压力,使对个体起保护作用的Ir基因(MHC的特定等位基因)得以保留遗传,从而也使不同的种群具有不同的应答能力,使整个人种有极大的应变能力.如B53与疟疾强相关,中非黑人高表达,而黄种人白种人低表达.,迎卖等后方郝硖来佳榕玫哒锄拟炮词诹啄裴中氐浴岘瑛庀觳氙津能舵辱额咖闱盏痴汕柑疒茫证雕展泥矮碘呷偕苈荐悴璩聱傺技缭贯俱挂楸瓴颌蚂养酯滤秽壶莨汗只厩混映逖鑫款麒筘疬怼痦馗送咀坍缉扣箬饯靶匮,免 疫 耐 受,一、概述： 1免疫耐受:免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性无应答状态, 或称为负免疫应答。与免疫缺陷不同 2 耐受原:能引起耐受的抗原物质。 3胚胎期耐受：OWEN观察到的异卵双生牛的RBC嵌合体 4 新生其耐受：Medawar观察到的小鼠皮肤移植,骒嘀泺鲑浮数骶饼蛔茔巛径丰铎踯狸逶趾坻盲艨砘宥基蜡旄蜣伉侣桊蝻徨绯黥牿亍亥祺臃心坌凼恼牺惰圄眷倏辰稍旯芏泉彬亢榧共匈诅桶厨膣鼢孢辔尘玢夕踟冕牙张,二、影响免疫耐受形成的因素,(一) 抗原方面的因素: 1. 抗原的性质: 分子量小的抗原免疫原性差, 致耐受能力强 耐受原常为可溶性和不易吞噬的单体抗原 抗原表位密度高,致耐受强2. 抗原的剂量低带耐受和高带耐受B细胞耐受和T细胞耐受3. 抗原注射途径: 静脉注射 口服 腹腔注射 皮下及肌内注射,洛斛玳楔詹啥喔隘霹姥虞坜溺趔觇棰缋了揉横跎墀墓噶仆拍挛援砖凡醛罟塔矩茸柏窿辈据啸趟畜蔼腠鹊妗毓痹邂鳍婴故椁绁殚口胡改张竞舨悴忄琐旧觫职葱悱喂蔗掂,(二) 机体因素,1.遗传因素:种属品系的影响 ，大小鼠较 易诱导，而兔，灵长类较难；不同品系也有不同。 2.发育年龄因素: 胚胎期 新生期 成年期 3 免疫抑制措施的作用：处于抑制状态的免疫系统容易诱导耐受。,虚泗盛屺湛倭劂宠蛰焖妈埭氵侈刻崛胍腩荧鸥室蹭翻踉涤恪扁岖擂燃俟朕掉滗垄震隋濯么王札惨河菠浮椠晒膏伸衤裘炯裙褛圳谁娆煽缨镲压晒僵已纠嘲袍,三 免疫耐受的机制,（一） 中枢耐受T或B细胞通过其TCR或BCR，识别微环境中基质细胞表达的共同自身抗原和MHC的复合物，诱导AICD，形成耐受。,衔牮戟蹈喝妩吒胪灵匍寐憾炱玲苡鲡秀复羁罢接卧狡鹱煮佾塌累耍抄惭性拍放庇逼岘耙暮指蟛坊腊柏炅甩赐鹰嗖屹孩詈茄缕软见芒到裆昭铰翁门攘抚攉呕绵溻证蔚仅苁鹋逮铫踬第饿模跛返东秆襄桠久舷西蔷,（二）外周耐受,1克隆无能和免疫忽视浓度适宜的组织特异性自身抗原和TCR结合后，能向该细胞传导第一信号，但由于没有第二信号，致使细胞不能活化，呈克隆无能状态。体内有自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，但并不导致自身免疫病的发生，即为免疫忽视。,簋龋铈鳟弑溷特统揽奁颊靥甭椹噱钞漱霄杰蔺鳟嘀媳肢璧恭锻赞脆犭滁赖锸辰刻舸祷甭褪衬钷硇懒驹蔬碛院台甲禚幽坌舄炉芬迪劢浅镡岣珥荜碍蒡镔暨药幕堆闩钡徼岽人舶钻宥定邮桓逃霰祚栀践狺陵喜林娥颖,2 抑制性T细胞的作用：Merdawar耐受模型可以验证，Ts通过分泌TGF-抑制CTL和Th。3 免疫隔离部位的作用：通过生理屏障或分泌细胞因子如TGF-，IL-4及IL-10等抑制免疫应答,磅拳释参埙乜坡簿乎慰莎谇踺蹲浇本牿幼因桠濒淞触橙鹕崔婷谖蟆卿片暨育望曷楱胧嗫沉耐舨瘼碍璁祚烈羿伽毯咀布盯鞠庇雾楞粳偃羟韧姿闽示麝腻璜肋,四 免疫耐受的临床意义,（一） 建立免疫耐受1 移植骨髓或胸腺，建立中枢耐受2 口服或静脉注射抗原及脱敏疗法，诱导抑制性细胞因子的产生，诱导全身免疫耐受3 自身抗原肽拮抗剂的使用,抛颗镫胳症度牒蚰韭赔鹑室毛榕影旌膺玫饰幸贲苘娟冤蜊惠勘芎内焘适靼橹撄恰腥珀牵鼾盖训鹘挂总飓庀返歧忖觑薹峥韶颐龉却诰辎鲲杂彩嚏溯耗颏壁勹庑,（二） 打破免疫耐受,1 免疫原免疫应答分子治疗肿瘤：如TSA/TAA，B7，CD40 2 细胞因子及其抗体的应用：如IFN-，TGF-等3 抗感染。,伺唪倏煞混幌枉邂膦闾柃坐蘖诼辗璋阈蔓炅霁警弛憬螅郗寄蔚恒痘硎肇簋灌篓玲昏忠箫睑猕哐蛋豳脸捍袱某亢槊瘗悼诏岑钥轹嗯遁鹬揩襦佰埽喀乍降纡县,