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浅析HIT:心外科术后隐性杀手,华中科技大学附属协和医院心血管外科史嘉玮 2012年6月,我们的监护室,患儿男性,1岁8月,体重9kg 诊断:复杂先心病,室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭 停机后低心排,经手术切口行右房-主动脉ECMO辅助,延迟关胸。 第13d脱离ECMO,辅助290h ICU内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持,第41天转出第62天出院。,HIT释义,英译汉 vt.& vi. 打,打击; 碰撞 vt. 击(球);(在精神上)打击(某人); 猜中; 迎合 n. 打,打击; 碰撞;(演出等)成功; 批评,讽刺 vi. (风暴、疾病等)袭击; 抨击;(偶然)碰上;(突然)想到(与 on,upon 连用),Heparin-Induced Thrombocytopenia肝素诱导血小板减少症肝素抗凝治疗过程中,血小板计数较基础值下降50%或绝对值低于 150109/L,停用肝素后血小板计数恢复正常,专业术语,肝素诱导血小板减少症,多见于肝素治疗第5-14天,血小板计数相对值下降50或绝对值降至50-80109/L,停药后4-14天恢复正常。 主要危害并非出血,而是血栓栓塞。 若合并血栓形成,称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis,HITT),可致深静脉血栓形成、肺栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。 与免疫相关药物副反应,产生针对血小板因子(PF)-4和肝素复合物的抗体,可视作医源性损害之一。,U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths, 1000,40,000,90,000,Deaths per year,Medical errors percent,流行病学,既往认为罕见,容易被忽视,确诊有难度,但实际发生率并非很低,除停用肝素外尚无特异性治疗。 国内暂无流行病学调查,国外最早1970年报道, 1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%,病死率可达30%。 美国每年约1200万人(1/3住院患者)因心血管手术;动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO;防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗,约36万人罹患HIT,12万人伴血栓症,3.6万人死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,Blood 2005;111(20):2671-83,流行病学,实际发生率 应用牛肝素猪肝素 应用普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠(fondaparinux) 静脉注射皮下注射 外科内科产科 使用剂量大且长者更多见(第5d始,第10-14d为高峰) 病重(如败血症)、高龄患者多见 黑人白人,女性男性,Annu Rev Med 2010;61:77-90,普通肝素 UFH,1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。 人或动物体内一种天然抗凝物质,由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。 主要从牛肺(肝素钙)或猪小肠黏膜(肝素钠)提取。异质性物质,平均相对分子质量约15,000。 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸,带较强负电荷。 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝,仍是首选。,普通肝素 UFH,主要通过与抗凝血酶AT结合,形成AT-肝素复合物,加强AT反应1000倍,抑制FaFa(共同通路),抑制aaa(内源途径)。 由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与肝素剂量呈线性关系等,故UFH适合心脏外科体外循环。 ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。 主要副作用自发性出血、血小板减少。,低分子量肝素LWMH,提取UFH小分子部分,平均分子质量约5,000。 很少与血小板结合,对因子a抑制比对a强3-5倍,生物利用度达100,皮下注射t1/2长达4-7h,故副作用较UFH小。 WHO 规定LMWH抗a/抗a活性比值2.5。 由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等,故LWMH不适合体外循环。,HIT发病机制,凝血级联反应,肝素作用机制,Eur Heart J 1998; Suppl 19:8,N Engl J Med 1996; 334:724,HIT发病机制,血小板活化脱颗粒,PF-4被释放入血与肝素结合,构象改变形成抗原,以T细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体(又称HIT抗体)(80为IgG)。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小板FcIIa受体结合,导致更多血小板活化、聚集,更多PF-4和促凝促炎微颗粒(如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+)释放,凝血酶大量产生。此过程周而复始,一方面使血小板数量急剧下降,另方面导致矛盾性血栓形成。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞,并作用单核细胞,释放组织因子,增加血栓形成风险。 PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。,Ann Thorac Surg 2003;76:2121-31,HIT发病机制,血小板减少原因:活化血小板寿命缩短;血小板聚集形成血栓时被消耗;聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。 心脏手术后25-51HIT抗体,只有1-2%临床HIT(血小板减少合并或不合并血栓形成),再次手术和心脏移植发生率提高。 发病与高浓度PF-4高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相关。 非免疫可诱发免疫反应,HIT抗体活动期达50 天,抗原存在期达85 天。,HIT临床特点,血清HIT抗体阳性者分型 隐性HIT: 产生HIT抗体,但无血小板减少症。 HIT: 产生HIT抗体,同时伴有血小板减少症。 HITT: 产生HIT 抗体,同时伴有血小板减少症 和血栓栓塞症,即HITT。,HIT临床特点,临床分为两型 型最常见,非免疫介导,主要在初次UFH后1-3天,由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合,表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复(3天内),预后较好。 型属于自身免疫反应,多发生在肝素治疗后5-14天,表现为明显血小板减少(100109/L),持续时间较长,可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞,预后较差。,血小板计数进行性下降往往首发症状, 常见于应用肝素5天后,停药 5-7天以上恢复正常。,动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管,导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见,多见下肢深静脉、肺动脉,可因坏疽截肢。,10-20肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。 2-3HIT出血性肾上腺坏死。,HIT临床特点,特殊类型 速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者(约25),再次肝素治疗后24h内(甚至数小时数分钟),血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射2-30min或皮下注射2h后,发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。 迟发型指停用肝素后数天或3周以上,血小板计数中度下降。患者可能已出院,因为血栓症返院。 自发型指临床症状和血清学均提示,但无明显肝素接触史。,疑诊症状轻至中度血小板减少,通常合并血栓形成 肾上腺出血性坏死(2-3) 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、一过性健忘等 肝素注射部位皮损(10-20)既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降肝素治疗5天出现血小板计数下降50%,即使绝对值150 x 109/L,HIT实验室检查,血小板计数监测(先测基础血小板计数,应用肝素24 h内测1次;若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状,测血小板计数与基础值比较;UFH 期间隔日测1次直至停用;预防剂量UFH、LMWH、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时,每2-3d测1次) 功能性测试: 肝素诱导血小板聚集试验(heparin-induced platelet aggregation, HIPA)较简单,敏感性特异性均不足 ; 5- 羟色胺释放试验(serotonin release assay, SRA)敏感度90-98%特异度达95%,被视为“金标准”。 免疫学检测:ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM,敏感度97-100特异度74-86,对心脏手术者阴性预测率95。,Mayo Clin Proc 2005;80:988-90.,Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.,HIT诊断,接受肝素治疗时,血小板150109/L,可加口服华法林,但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA: 血小板计数恢复正常并达平台期; INR达标后48 h; DTI等与华法林重叠最少5 d。 总抗凝时间最少2-3月。,HIT治疗,对重症HITT者血浆置换 去除血循环免疫复合物(PF-4 /肝素-抗体)、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子,很快停止血栓形成; 立即发挥作用,代偿应用非肝素抗凝药物起效时间; 血小板可很快恢复正常。,HIT预防,倾向选择猪源性而非牛源性肝素。 倾向选择LMWH而非UFH。 尽早开始口服抗凝药物,减少肝素应用时间。 尽可能减少留置导管肝素冲洗。 密切监测血小板计数,尤其肝素治疗10000IU/d或超过5天。 HIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素,复发HIT危险性较小。,HIT在心脏手术的处理,术前确诊或高度怀疑者 应用肝素联合抗血小板药物,如阿斯匹林、PGI2; 应用非肝素抗凝药物替代,如达那肝素重组水蛭素、阿加曲班; 术前应用纤维蛋白原降解药物,如蛇毒蛋白酶。 急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道,但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究,结论不肯定,抗凝效果监测困难,无有效拮抗剂。 HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致HIT风险。因此,建议体外循环术中肝素抗凝,术毕鱼精蛋白拮抗,术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。,
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