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高胰岛素血症性低血糖的诊断进展,内分泌科 秦洁,低血糖症病因分类,低血糖症,胰岛素不低,低胰岛素,胰岛素瘤,胰岛细胞增生:CHI、NIPHS,胰岛素自身免疫综合征,功能性低血糖:糖尿病早期,药物:胰岛素、促泌剂等,胃肠旁路术后,心、肝、肾功能不全,升糖激素分泌不足,肿瘤(分泌IGF-2),营养不良、感染、消耗等,根据低血糖时 胰岛素分泌高低,高胰岛素性低血糖的新旧标准对比,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417 N Engl J Med 1995;332:11441152J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):709-28.,比值和释放指数均存在局限性,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:519,高胰岛素性低血糖症定性BG 3.0 uU/ml C-P 0.6 ng/ml,Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab. 2009,C 肽 换 算: 1(ng/ml)=0.33(nmol/L) 胰岛素换算: 1(uIU/ml)=6.9(pmol/L),*Free C-peptide and proinsulin concentrations are low NIPHS:noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia PGBH:post gastric bypass hypoglycemia C肽换算:1(ng/ml)=0.33(nmol/L)胰岛素换算: 1(uIU/ml)=6.9(pmol/L),低血糖的进一步诊断要素,胰岛素瘤的诊断进展,历史的辉煌,协和内分泌科论坛 20150614,反复餐后心慌 胰腺占位,入院情况,F/34岁 主诉:反复餐后心慌1年半 1年半前无明显诱因出现午餐后心慌,伴出汗、头痛、视物不清,严重时曾出现摔倒、胡言乱语,持续约30分钟后自行缓解 平均1-2月发作1次,近1年发作频繁 均为餐后发作,多在下午,无夜间及清晨发作,每次发作持续30-60分钟自行缓解,或进餐后约10分钟缓解,入院情况,发作时血糖1.18mmol/l,同时测胰岛素31.50uIU/ml,C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI() ASVS试验,肠系膜上动脉注射葡糖糖酸钙后胰岛素升高明显行剖腹探查+胰体尾+脾切除术,术后病理:未见明确肿瘤,考虑为“胰岛细胞增生” 术后第5天再次出现上述症状,测发作时血糖在2-3mmol/L,入院情况,83g葡萄糖5hOGTT:低血糖发生时:,入院情况,饥饿试验结果:动态血糖监测:三餐后3-5小时血糖偏低,午餐后明显,多次出现低血糖,无夜间及清晨低血糖出现。 试用生长抑素治疗后,8小时无低血糖发生。 1型糖尿病相关自身抗体谱(),入院情况,胰腺灌注CT: 胰腺钩突高强化高灌注灶,1.7*1.3*0.9cm,胰岛素瘤可能性大。,入院情况,68Ga-exendin4pet-CT:胰头背侧异常摄取灶,为GLP-1R过度表达,大小2*2.3cm,考虑胰岛素瘤。,入院情况,生长抑素受体显像:(-)超声内镜检:胰腺多发占位,胰头部可见2个,胰体可见4个低回声,最大者1.2*1.0cm,胰岛素瘤可能性大。,餐后低血糖胰岛素瘤报道,餐后低血糖胰岛素瘤报道,2例男性,34、76岁 餐后低血糖反应,OGTT试验可诱发低血糖 72小时饥饿试验() 手术,病理:胰岛细胞肿瘤 术后低血糖症状缓解,复查OGTT(),餐后低血糖胰岛素瘤报道,F/47,餐后12小时低血糖反应,无空腹低血糖,未行饥饿试验 术中发现胰体3个肿瘤(0.8,1.0,1.2cm) 术后症状缓解,Mayo 19872007,回顾性分析237例胰岛素瘤并已做手术切除的患者 135例女性(57%) 年龄 50岁, 17-86岁 BMI 27.8, 17.5-53.8kg/m2 肿瘤 1-14个 恶性 10例(4%) MEN-1 14例(6%),Mayo 19872007,13例餐后低血糖,性别:女性7例,男性6例 8例进行72小时饥饿试验,3例阴性,5例阳性 年龄、BMI、肿瘤个数、良恶性与另两组无差别 发病频率上升:1987-1992 2%2003-2007 10% 没有明显胰岛细胞增生,胰岛素瘤的胰岛素分泌模式,胰岛素瘤胰岛素分泌分型,分泌模型1 胰岛素自主分泌型 (最常见的胰岛素瘤分泌模式,空腹低血糖明显) 分泌模型2分泌峰不充分型 (空腹血糖偏低,服糖后晚期分泌峰低) 分泌模型3晚期爆发分泌型 (空腹血糖多不低,服糖后晚期低血糖),回顾性分析 64例明确诊断(病理) 100g OGTT试验0、30、60、90、120、150、180、210、240300、360(420、480) 3小时生长抑素试验 250ug(1+3)0、30、60、90、120、150、180,胰岛素瘤的胰岛素分泌模式,本例胰岛素分泌模式Type3,总 结,胰岛素瘤餐后低血糖并不少见,多表现为合并空腹低血糖,也可表现为只有餐后低血糖 发生餐后低血糖的胰岛素瘤发病有增高的趋势(2%10%) 餐后低血糖与胰岛素瘤餐后晚期爆发分泌胰岛素有关 仅表现为餐后低血糖并不能除外胰岛素瘤 72小时饥饿试验阴性也并不能完全除外胰岛素瘤( Mayo 3例,英国报道2例) 对于可疑的患者要进行低血糖时胰岛素、C肽、胰岛素原及影像学的检查 生长抑素对餐后低血糖的胰岛素瘤有较好的升糖效果,胰岛素瘤的定位诊断新方法 1,*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段,胰腺灌注CT和常规增强CT的比较,普通胰腺增强CT v.s.胰腺增强CT+灌注,CT平扫,胰腺实质期,门脉期,?,动脉早期,灌注(血流量),F/22,癫痫样症状起病,定性诊断为胰源性低血糖,普通胰腺增强CT(-),进一步行特殊CT检查检出胰体高强化结节,且灌注提示该结节BF显著高于正常胰腺实质。,胰腺灌注CT也存在“盲区”,2010-2014,北京协和医院170例胰岛素瘤患者(经手术病理证实),181个肿瘤: 约3/4患者肿瘤呈明显高强化,且动脉早期强化程度显著高于门脉期(仅动脉期可见者超过半数) 约1/4患者肿瘤呈基本等强化,与正常胰腺实质CT值差异均小于15HU(难以检出!诊断自信度低!) 等强化肿瘤 男女(40%v.s.19%),胰腺高分辨MR+DWI (弥散加权显像) 在等强化胰岛素瘤诊断中的优势,CT平扫,CT动脉早期,CT门脉期,MR T1W 压脂,MR T2W 不压脂,MR DWI(b=800),胰腺灌注CT vs 高分辨MR+DWI,胰岛素瘤的定位诊断新方法 2,*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段,Yaping Luo, Miao Yu, Qingqing Pan, et al. 68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult insulinoma and evaluation of physiological uptake. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015:42(3):531-2.,Yaping Luo, Naishi Li, Kiesewetter DO, et al. 68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma. Clin Nucl Med. 2015.12. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),68Ga-exendin-4 PET/CT 显像小结,良性胰岛素瘤高表达 为正常胰腺组织的6-12 times 90% 的摄取率(有文献报道接近100%),在其他NETs表达量低 在癌及淋巴瘤不表达,68Ga-exendin-4 PET/CT的原理,恶性胰岛素瘤诊断率较差,我院各种影像学方法诊断 胰岛素瘤的敏感性比较,胰岛素自身免疫综合征(IAS),*Free C-peptide and proinsulin concentrations are low NIPHS:noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia PGBH:post gastric bypass hypoglycemia C肽换算:1(ng/ml)=0.33(nmol/L)胰岛素换算: 1(uIU/ml)=6.9(pmol/L),胰岛素自身免疫综合征(IAS),1970年由日本Hirata首次报道,命名为自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome, IAS)在日本已经成为除胰岛素瘤和胰外肿瘤外引起自发性低血糖的第3位病因,但在其他人种却少有报道,胰岛素自身免疫综合征(IAS),Uchigata Y, et al. Ann Med Interne (Paris). 1999;150:245-253,常由于某些药物诱发 有时伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病诱发IAS的常见相关药物(多含巯基):甲巯咪唑谷胱甘肽肼苯哒嗪巯甲丙脯酸抗菌素(青霉素G、亚安培南)抗结核药(异烟肼),胰岛素自身免疫综合征(IAS),口干、多尿、多饮、乏力,伴易饥、多食 空腹静脉血糖18mmol/L,15年前,5年前,诺和锐5U-5U-5U三餐前皮下注射诺和锐 30早晚,男性,61岁,晨起、活动后、餐后4小时:发作性心悸、大汗伴反应迟钝、意识模糊,血糖最低1.9mmol/l,1月前,入院后OGTT,指血血糖3.0mmol/l时,测静脉血糖、胰岛素、C肽: 2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L,INS 大于300uIU/ml,C-P 2.84ng/ml 2015-10-24血Glu 2.9mmol/L, INS 大于300uIU/ml,C-P 3.41ng/ml 2015-10-25血Glu 2.7mmol/L, INS 大于300uIU/ml,C-P 2.7ng/ml 2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L, INS 大于300uIU/ml,C-P 3.38ng/ml,IAA直接测定-结果矛盾,Glu 4.7mmol/L(空腹)INS(PEG沉淀前 ) 180.28IU/mLINS(PEG沉淀后 )23.28IU/mL,(金域): IAA阴性(北京医院) IAA阳性,ELISA方法检测层析液中胰岛素 (与IAA结合及游离INS),
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