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肿 瘤 内 科 治 疗,天津医科大学肿瘤医院 消化内科巴一,第一章 多学科综合治疗,一、医学模式的演变,二、多学科综合治疗的概念(multidisciplinary synthetic therapy)根据患者的身心状况、肿瘤部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势,结合细胞分子生物学的改变,有计划地、合理地应用多学科有效治疗手段,以最适当的经济费用,最大限度消除或控制肿瘤,同时最大限度地改善患者生存质量。,三、多学科综合治疗的生物学基础1、肿瘤标志物(Tumor marker):肿瘤本身分泌产生 或肿瘤与宿主机体相互作用产生的,存在于体液、组织或细胞内的标志着新生物出现的物质例如:肝癌中AFP,乳腺癌中PR、ER,消化道肿 瘤CEA、CA19-9等,2、癌基因及抑癌基因1)癌基因(Oncogene)中研究较多的为ras、c-myc、c-erbB-2等2)抑癌基因(tumor suppressor gene)正常表达起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用,研究最多的为p53基因肿瘤的发生一方面是癌基因活化,另一方面是抑癌基因失活或突变而丧失正常的调节细胞生长的能力,肿瘤治疗历史的回顾,肿瘤外科治疗原则的确立,1894年Halsted发明乳腺癌根治手术,使乳腺癌手术复发率由58%85%降至6%,形成外科治疗恶性肿瘤的原则,Halsted原则:在手术治疗恶性肿瘤时,要广泛整块切除肿瘤,包括周围软组织、筋膜及肌肉,同时完整切除区域性淋巴结。,应用这一原则,在20世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术,1905年 Wertheim宫颈癌根治术 1906年 Grile 颈淋巴结根治性切除术 1908年 Miles 直肠癌腹会阴联合根治术 1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术 1935年 Whipple 胰腺癌根治术,根治术的结果,提高了恶性肿瘤的生存率 产生了错觉,肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术 强调根治,忽视器官功能 60年代出现超根治术,创伤很大,但 没有提高生存率,单一手术不能解决问题 综合治疗兴起,肿瘤放射治疗的发展,1895年 Roentgen 发现X线,1896年 Becquerel 发现放射性,1898年 Curios 发现镭,1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗,20世纪40年代前放疗设备简陋,性能低下,对放射线作用机理缺乏认识,使放疗效果未能充分显示,20世纪50年代后,接触治疗机 深部X线治疗机 60Co远距离治疗机 各类加速器 后装近距离治疗 适用于任何部位的各种肿瘤,近年来放疗的新发展 计算机模拟的适形放疗使放射线高剂量区在体内的分布与所需治疗的病灶区(靶区)完全一致,放射生物的研究对放射线的作用 机制有了深入认识,改变放射治疗模式 放射增敏剂的应用 减少放疗对正常组织的损伤,放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一,所有肿瘤患者的70%左右需放疗。,放疗的局限性,放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比 肿瘤病灶内如果血供差,肿瘤细胞乏氧,对放疗敏感性差,肿瘤内科治疗的发展,肿瘤内科的历史:,1946年 Gilman 和Philips 用氮芥治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 1957年 Arnold 合成环磷酰胺Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶取得明显的临床疗效,肿瘤化疗受到重视 70年代 顺铂和阿霉素进入临床肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已取得根治性效果肿瘤内科追求的目标由姑息到根治,进入90年代以后肿瘤内科的新进展, 作用机制新颖的新药进入临床抑制微管蛋白的解聚:紫杉类 (紫杉醇、泰素帝)拓扑异构酶抑制剂:喜树碱类(伊立替康、拓扑替康)分子靶点药物:EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂(STI-571、Iressa)单克隆抗体:抗CD20单抗(美罗华)抗HER2单抗(Herceptin) ,进入90年代以后肿瘤内科的新进展,高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤恶性淋巴瘤治疗中的应用多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床应用对肿瘤宿主的认识逐渐深入:肿瘤细胞免疫和抑癌基因,Doxorubicin,Etoposide,Vincristine,Ifosfamide,Topotecan,Paclitaxel,1945,2000,1965,1975,1980,45,15,Cyclophosphamide,Carboplatin,Nitrogen mustard,Total No. Approved Drugs,1985,1990,1995,1960,1950,1955,1970,65,55,35,25,5,Rituximab,Trastuzumab,Gemtuzumab,2003,Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib,抗肿瘤药物的发展 1945-Present,75,85,Years,0,Cisplatin,Fluorouracil,肿瘤内科治疗药物的发展(一),肿瘤内科治疗药物的发展(二),肿瘤内科治疗药物的发展(三),抗肿瘤药物的作用机制和分类,目前常用的抗肿瘤药 传统分类: 1)细胞周期特异性药物,细胞周期非特异性药物 2) 烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、 激素、杂类 新 分 类:1)干扰核酸合成的药物 2)干扰蛋白质合成的药物 3)直接与DNA结合,影响其结构和功能的药物 4)改变机体激素平衡,从而抑制肿瘤的药物 近年来新进展:单克隆抗体 分子靶点药物,常用的细胞周期非特异性药物,烷化剂CTX IFO HN2 MEL CLB BUS M25 抗肿瘤抗生素ADM EPI THP-ADM MMC ACD 亚硝脲类BCNU CCNU Me-CCNU ACNU 杂类DDP CBP L-OHP DTIC PCB,常用的细胞周期特异性药物,S期特异性药物Ara-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM Xeloda HU PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 Alimta M期特异性药物VCR VLB VDS NVB Taxol Taxotere G1期特异性药物L-ASP 肾上腺皮质类固醇 G2期特异性药物BLM PYM,一、干扰核酸合成的药物在不同环节阻止DNA的合成,抑制细胞分裂增殖,属于抗代谢物1. 二氢叶酸还原酶抑制剂(抗叶酸制剂):甲氨喋呤(MTX)等2. 胸苷酸合成酶抑制剂:5-氟脲嘧啶(5-Fu),呋喃氟脲嘧啶(FT-207)、优福啶(UFT)等3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂(抗嘌呤制剂):巯嘌呤(6-MP)、6-硫嘌呤(6-TG)4. 核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲(HU)5. DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷(Ara-C)等,二、干扰蛋白质合成的药物影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体形成,使细胞停止于分裂中期:VCR、VLB、VP-16、秋水仙碱和紫杉类2. 干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成:三尖杉酯碱3. 影响氨基酸供应阻止蛋白质合成:L-门冬酰胺酶,三、直接与DNA结合,影响其结构和功能的药物1. 烷化剂:氮芥(HN2)、环磷酰胺(CTX)、噻替哌2. 破坏DNA的金属化合物:顺铂(CDDP)3. DNA嵌入剂:多为抗生素,如柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、放线菌素D4. 破坏DNA的抗生素:丝裂霉素(MMC)、博莱霉素(BLM)、 平安霉素5. 拓扑异构酶抑制剂:喜树碱类,四、改变机体激素平衡从而抑制肿瘤的药物1. 通过激素治疗和内分泌腺如卵巢、脑垂体、肾上腺的切除已少用,使肿瘤缩小:乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和部分卵巢癌2. 通过竞争肿瘤表面的受体而干扰激素对肿瘤的刺激三苯氧胺 雌激素受体乳腺癌抗雄激素药物 雄激素受体前列腺癌肾上腺皮质激素影响脂肪代谢淋巴细胞溶解急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤,肿瘤内科的几个重要概念,细胞增殖动力学 增殖周期静止期(G0)1、 合成前期(G1)2、DNA合成期(S):对干扰核酸合成的药物敏感3、合成后期(G2):4、有丝分裂(M):对长春新碱、秋水仙碱类、鬼臼碱类敏感所有作用于DNA的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用,抗肿瘤药物的分类 细胞周期特异性药物(CCSC)只作用于细胞周期某一时相的药物 细胞周期非特异性药物(CCNSC)作用于细胞周期所有时相的药物,CCNSC 和CCSC 的区别,肿瘤细胞数量肿瘤负荷的概念 化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比 一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞 肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗 手术、放疗减瘤后可为化疗创造条件 化疗后配合应用0级动力学(一定剂量杀灭一定数量)的免疫治疗提高疗效,肿瘤病人开始治疗时细胞数量约101012; 使细胞数量减少23个数量级,即达完全缓解。 完全缓解时残存的肿瘤细胞仍可达10810; 这些亚临床肿瘤是复发、转移的根源。 诱导化疗阶段完全缓解只是取得根治的第一步。 强化治疗可能使残存细胞降低到106以下,机 体免疫最好做免疫治疗和生物治疗可能消灭的数量; 正在寻找能促进、加强免疫的方法,使更多病人得到根治。,根治的概念在探讨 白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式 诱导缓解强化治疗巩固治疗正被逐渐用于实体瘤,如小细胞肺癌 强化治疗 可用放疗/手术 序贯化疗更合理 清除残存肿瘤细胞 睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞,联合化疗方案组成的原则,两种以上作用机制不同的药物组成 周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物配合对一堆细胞 各药的毒性毒副反应不相重复如神经毒性 一般34个药物最好不是越多越好,剂量强度(Dose Intensity, DI)某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗效量相关,以每周每平方米体表面积的给药剂量计算(mgm2w1),而不计较给药途径。相对剂量强度是实际给药的DI与标准DI之比。剂量小等于培养耐药,大等于增加毒性,剂量强度的应用DI的基础:剂量效应曲线为线性关系 剂量越高,疗效越大必须是敏感肿瘤:淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、 小细胞肺癌DI是高剂量化疗的基础不敏感肿瘤DI与疗效无线性关系: 软组织肉瘤、 大肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤,给药途径和方法(一)1. 给药途径:提高局部药物浓度、口服肌肉皮下生物利用 度和疗效2. 给药方法:CCNSC 静脉和动脉内一次推注CCSC 缓慢滴注、肌注或口服3. 间断和序贯:间断大剂量给药最大限度杀伤肿瘤细胞, 机体正常组织得到充分恢复小剂量每日一次或隔日给药的方法已被抛 弃,但对CCSC治疗白血病小剂量给药好序贯应用 合理,CCNSC可使G0期进入增殖期,再用CCSC,给药途径和方法(二)4. 治疗周期长短的设计可持续治疗至少应包括几个细胞增殖周期增殖周期时间短的肿瘤和一些增殖肿瘤相对较短的肿瘤,在68周内给药34次比较合理,在一个增殖周期内给药23次疗效明显 5. 治疗的时限实体瘤的治疗模式:诱导缓解清除残存巩固治疗,没有复发不做维持治疗,耐 药,天然性耐药 获得性耐药 多药耐药,耐药的发生机制,1、肿瘤细胞的自发突变肿瘤细胞自身遗传不稳定性,自发突变获得耐药 2、细胞凋亡细胞凋亡调控通路的异常,为引发耐药重要机制 3、肿瘤细胞增殖动力学与耐药周期中不同时相的细胞药物敏感性不同 4、肿瘤耐药与生物化学抑制药物作用过程中的生物化疗改变导致耐药 5、肿瘤负荷与耐药治疗开始时肿瘤细胞负荷与化疗疗效成负相关性,
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