第十二讲 免疫耐受与免疫调节,第十六章 免疫耐受 第十七章 免疫调节,Party 1 免疫耐受 (immune tolerance),第一节 免疫耐受的概述 第二节 免疫耐受的人工实验诱导 第三节 免疫耐受的机制,第一节 免疫耐受概述,免疫耐受：是指淋巴细胞接触特定抗原时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，不能完成免疫应答，不产生免疫效应，即负免疫应答。免疫耐受具有抗原特异性，只对特定抗原不发生应答。一般不影响机体免疫功能, 反而是正常免疫功能发挥的前提（例如自身耐受）。,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆 + + 免疫反应 强 无或弱 效 应 排斥异己 保护自身,一、免疫耐受的研究简史,（一）天然耐受的形成与发现 1945年，Owen的观察：首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。（二）人工诱导免疫耐受方法的建立 1953年，Medawar的实验证实：新生期进行皮肤移植，则不发生移植排斥反应 。,胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象(1945年，Owen),Medawar诱导耐受实验(1953年),二、免疫耐受的类型,根据引起耐受抗原的不同 自身耐受（self-tolerance） 诱导性耐受（induced-tolerance）,根据免疫耐受形成时期和形成部位的不同 中枢耐受（central tolerance）胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 外周耐受（peripheral tolerance）成熟T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。 根据产生的免疫应答的不同 完全耐受（complete tolerance）：机体同时发生T、B细胞耐受。 部分耐受（portion tolerance）：机体仅出现T细胞或B细胞耐受。,第二节 免疫耐受的人工实验诱导 一、抗原方面,1. 抗原的结构和性质 耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 2. 抗原剂量 T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量 T细胞耐受（低带耐受）,3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服腹腔/肌肉注射皮下/皮内4. 其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受,二、机体方面,* 免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期 新生期 成年期 * 动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,第三节 免疫耐受的机制 （自身耐受的机制）,T细胞免疫耐受机制B细胞免疫耐受机制,一、T细胞免疫耐受,（一）中 枢 耐 受,（二）外 周 耐 受,（一）T细胞中枢耐受,T细胞在胸腺内的阴性选择,阴性选择是去除自身反应性T细胞，实现自身免疫耐受 的关键步骤之一,经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因,胸腺基质细胞不表达某些自身抗原； 自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的MHC/多肽复合物亲和力低。,（二）T细胞外周免疫耐受机制,*自身反应性淋巴细胞克隆清除 *自身反应性淋巴细胞克隆无能 *自身反应性淋巴细胞免疫忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制 *免疫豁免,1、克隆清除 Clonal deletion: Activation-induced cell death(AICD),2、克隆无能（T cell anergy）,3、免疫忽视 (Immunological ignorance),T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低, 或这类自身抗原浓度很低, 经APC提呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。,4、调节性T细胞（Treg）的抑制作用,5、免疫豁免（immunity privilege）,免疫豁免部位（immunological privileged sites）：脑、眼前房部位、胎盘免疫豁免器官内高表达FasL免疫豁免器官内能产生多种抑制性的细胞因子，使淋巴细胞产生免疫耐受。,二、B细胞免疫耐受,（一）中 枢 耐 受,（二）外 周 耐 受,（一）B细胞中枢耐受机制,1、克隆清除机制 （阴性选择）自身反应性B细胞 在骨髓发育过程中， 其BCR与微环境基质 细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。,2、B细胞克隆无能（Clonal anergy in B cell）,骨髓中未成熟细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“无能”细胞。普通抗原很难激活“无能”细胞，但丝裂原、超抗原可以激活“无能”细胞。,（二）B细胞外周耐受机制,1、未进入淋巴滤泡而调亡 2、缺少刺激信号而调亡 3、Th细胞可杀死无能B细胞 4、缺乏Th细胞的辅助 5、成熟B细胞处于无能状态,1、未进入淋巴滤泡而凋亡,Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后死亡。,2、缺少刺激信号而调亡,无能B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、IL-4）或Th细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生调亡。,3、Th细胞可杀死无能B细胞,活化的CD4+Th细胞能表达FasL，其与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞凋亡信号。,4、缺乏Th细胞的辅助,自身抗原浓度适宜时，虽能为自身反应性B细胞提供抗原信号，但Th不活化或Th细胞缺乏，不能提供协同刺激信号及细胞因子信号，自身反应性B细胞呈无能状态。如Th细胞被活化，则可能辅助自身反应性B细胞的激活，从而引起自身免疫病。,Th细胞对自身反应性B细胞的激活,缺乏Th细胞的辅助,有Th细胞的辅助,5、成熟B细胞处于无能状态,成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的下调，成为“无能”B细胞。“无能”B细胞对抗原识别信号的传递能力显著下降。Th细胞可通过表达FasL杀死无能B细胞。,Party 2 免疫调节（immune regulation）,第一节 分子水平的免疫调节,第二节 细胞水平的免疫调节,第三节 独特型和抗独特型网络调节,第四节 神经内分泌网络调节,第五节 群体水平对免疫应答的调节,第一节 分子水平的免疫调节,抗原 抗体 抗原抗体复合物(immune complex,IC) 补体 细胞因子 免疫细胞表面调节性受体,抗原的分解、中和及清除 ，引起抗原浓度 的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度 逐渐下降。抗原特性决定的免疫调节（参见影响抗原免疫原性的因素）。抗原竞争：结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。,一、抗原的调节作用,二、抗 体 的 调 节 作 用,(1) 正调：IgM能促进免疫应答，其机制： 调理作用 激活补体 (2) 负调：IgG能抑制免疫应答，其机制： 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb (3) 抗体的间接调节作用：形成IC，发挥间接调节作用（详见抗原抗体复合物的调节作用）,IgM通过调理作用进行正调,IgM通过激活补体进行正调,抗体IgG依赖性B细胞抑制,BCR-Ag-Ab-FcRIIb,抗原被抗体封闭,无法产生第一信号,在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过调理作用或激活补体而增强免疫应答（IgM对免疫应答的正向调节）； 在免疫应答晚期，产生的主要抗体为IgG,随着抗原被清除而减少，且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答（IgG对免疫应答的负向调节）。,三、抗原抗体复合物的调节作用,正向调节：IgM与抗原形成的免疫复合物 调理作用 激活补体负向调节：IgG与抗原形成的免疫复合物 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb,四、补体的调节作用,补体主要是正调作用：补体的调理作用,促进免疫应答。介导炎症反应（C3a，C4a，C5a）。FDC表面CR1/CR2/CR3能捕获C3b-Ag-Ab等复合物，持续激活B细胞（记忆性B细胞的维持）；Ag-C3d通过CR2（CD21）辅助B细胞的活化。,FDC及CR参与记忆性B细胞的维持,共受体CR2/CD19/CD81辅助B细胞的活化,五、细胞因子的调节作用,细胞因子具有广泛的免疫调节作用。其中包括可正向调节免疫应答的细胞因子，例如IL-2，IFN-，IL-6，IL-8等。以及能负向调节免疫应答的细胞因子，例如TGF-，IL-10等。可通过调节T细胞的分化和免疫应答类型，参与免疫调节。可通过调节Ig类别转换，参与调节。,六、免疫细胞表面调节性受体的作用,(1) 激活性受体（正调节）胞内段含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）免疫细胞活化 (2) 抑制性受体（负调节）胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）免疫细胞抑制,免疫细胞 激活性受体 抑制性受体,B细胞 BCR/Iga/b FcgRBT细胞 TCR/CD3 CTLA-4，FasLNK细胞 KAR KIR肥大细胞 FceR FcgRB,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体,第二节 细胞水平的免疫调节,APC T B NK 细胞凋亡的调节作用,1. 正调节： 抗原递呈：MHC 提供共刺激分子 分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化 2. 负调节： 不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受,一、APC细胞的免疫调节作用:主要是正调节作用,T细胞可发挥正、负调节：特定T细胞亚群（如CD4+/CD8+细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。,二、T细胞的免疫调节作用,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答,调节性T细胞的免疫调节作用,调节性T细胞是由多种独特的T细胞亚型所组成, 根据其来源、效应机制将其分为两类: 自然性调节性T细胞（naturally occurring regulatory T cell，nTreg ）：T细胞在胸腺发育而产生。 诱导性调节性T细胞（inducible regulatory T cell，iTreg ） Tr1（I型调节性T细胞）：主要分泌IL-10、TGF- Th3：主要分泌TGF-调节性T细胞主要发挥负调作用，在自身耐受的建立和维持中发挥重要作用。,三、B细胞的免疫调节作用（1）正调节： 抗原提呈 分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育 分泌抗体: 促进调理（2）负调节：分泌IgG, 形成IC: BCR与FcgRIIb交联,四、NK细胞的调节作用（1）正调节： 可释放细胞因子(IL-2、IFN-）而增强T细胞功能；（2）负调节： 可显著抑制B细胞分化及产生抗体； 某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞。,五、细胞凋亡的调节作用1.正向调节* 靶细胞破裂或凋亡（肿瘤细胞）利于APC对肿瘤抗原的捕获、处理和递呈2. 负向调节* FasL/Fas途径介导AICD（activation induced cell death）活化T克隆凋亡或杀伤B细胞，导致淋巴细胞凋亡,