ACEI,糖尿病患者的心脏保护,福建医科大学附属第一医院心内科福建省高血压研究所林金秀2008-05-23大连,中国糖尿病及糖尿病增长的患病率,中国,糖尿病： 2003 23百万 (3%) 2025 46百万 (4%),糖尿病前期： 2003 33百万 (4%) 2025 54百万 (5%),2006 IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org.,80%的2型糖尿病患者将合并CVD,Circulation 2007;115;114-126;,The American Journal of Medicine (2006) 119, 591-599,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,DM,HT,Diabetic Cardiomyopathy,心脏损伤三联症,高血压、心肌缺血和糖尿病心肌病，上述因素既可独立也可协同发挥作用，引起糖尿病性心功能不全,胰岛素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的 主要发病机制,Brownlee, Diabetes,2005,54(6):1615-1625.,高血糖是2型糖尿病并发冠心病的 主要发病机制,心血管死亡是糖尿病患者首要致死原因,糖尿病患者的死亡风险是非糖尿病人群的2.6倍,Tierney EF, et al. Am J Public Health. 2001;91(1):84-92.,调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的机制 改善胰岛素抵抗,Jandeleit-Dahm KAM et al. J Hypertens. 2005;23:463-73.,脉管系统中ACEI的抗动脉粥样硬化作用,“斑块失活”方案:,ADA/AHA共同推荐 糖尿病患者CVD的一级预防措施,生活方式干预 减重 医疗营养治疗 体格锻炼 降压 血压目标值：80/130mmHg 所有伴高血压的糖尿病患者均应接受包括ACEI或ARB在内的治疗方鞍，若一种药物不能耐受，另一种药物可替代 调脂 戒烟 抗血小板制剂 控制血糖：HbA1c的目标值通常7%，并在无导致明显低血糖的情况下尽量接近正常（6%）,Circulation 2007;115;114-126;,ADA糖尿病和CVD治疗指南中 推荐的治疗措施,血运重建 抗缺血药物 抗血小板制剂 抗凝血酶制剂,二级预防的手段 生活方式干预，包括饮食和体格锻炼 戒烟 阻断肾素-血管紧张素系统(ACEI) 控制血压 调脂药物 控制血糖,The American Journal of Medicine (2006) 119, 591-599,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,DM,HT,Diabetic Cardiomyopathy,糖尿病性心肌病(Diabetic Cardiomyopathy),1972年Ruble等在最先发现的，他们在对长期糖尿病患者进行尸检过程中，发现这些患者的心肌有弥漫性小灶性坏死和纤维化，无冠状动脉狭窄，心脏扩大，ECG有ST段下降等，从而提出一种新型的心脏病糖尿病性心肌病DM并未患有冠心病,高血压时出现了左室功能异常,主要病理改变是心肌微血管的内皮细胞和内膜纤维增生，毛细血管基底膜增厚，血管腔变窄，使心肌发生广泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行变性和广泛的小灶性坏死，最后导致心功能减退、心脏扩大和各种心律失常,Sajad A. HAYAT, Billal PATEL, Rajdeep S Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539557,1 发病机制,IR 能源底物供应和利用失调的直接作用 循环内游离脂肪酸增多继发心肌内脂肪沉积脂毒性 心脏自主神经病, RASS 胶原纤维积累导致心肌顺应性下降 糖化终末期产物积聚 细胞外基质蛋白引起舒张功能减退 心肌处理钙离子异常导致心肌机械作功异常 血管内皮功能异常表现为一氧化氮生物利用率降低 遗传基因异常,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 8 2006,Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 8 2006,Am J Physiol Heart Circ Physiol 291:1489-1506, 2006.,(Endocrine Reviews 25: 543567, 2004),2 DC 的三阶段及其特征,Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539557,3 治疗,运动 血糖控制 ACEI/ARBDC的首选药物之一 -B CCB Stain TZDs PARP抑制剂新的治疗方向,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Reninangiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 18, 2004.,接受哌道普利治疗的ZDF大鼠，其胰岛切片中增殖细胞核抗原染色阳性细胞数目增加,Tikellis C, et al.Diabetes 2004 53: 989-997.,Phivos Symeonides a, Spyridon Koulouris b, Ekaterini Vratsista Both ramipril and telmisartan reverse indices of early diabetic cardiomyopathy: A comparative study Eur J Echocardiography (2007) 8, 480e486,ACEI的潜在作用机制控制血糖,Henriksen EJ,et al. Obes Metab,2003,5:214-222,DREAM研究： ACEI显著降低餐后2小时血糖,DREAM Trial Investigators, NEJM;2006;355:1551-62,ACEI抗动脉粥样硬化的机制,Brown et al., Circulation 97 (1998),PAI =纤溶酶原激活物抑制剂 t-PA =组织纤溶酶原活化因子,PHYLLIS研究显示，ACEI可有效逆转颈动脉内膜中层厚度（IMT）达0.002mm/年,Zanchetti A,Crepaldi G,Bond G,et al. Journal of Hypertension 2001, 19:79-88.,ACEI对糖尿病患者的心血管保护作用具有确凿的循证证据,ABCD试验显示，ACEI可预防伴高血压的糖尿病患者的CVD事件及降低死亡率,Estacio RO, et al. N Engl J Med. 1998;338:645-652. Schrier RW, Estacio RO. N Engl J Med. 2000;343:1969.,预 防,MICRO-HOPE研究证明，ACEI显著而广泛地降低中老年糖尿病患者的主要心血管事件达25%-30%,MICRO-HOPE研究入选了3577名年龄55岁的同时伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者，随机分组，分别接受ACEI（雷米普利 10mg/天）+安慰剂或维生素E+安慰剂治疗，平均随访4.5年。 *复合终点包括心肌梗死、卒中或心血管死亡.,Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Lancet 2000; 355(9200): 25359.,预防和治疗,Sajad A. HAYAT, Billal PATEL, Rajdeep S Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539557,ADVANCE研究证明，包含ACEI的治疗方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率,预防和治疗,N=11140伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者,Lancet 2007; 370: 82940,PERSUADE亚组研究显示，ACEI治疗合并冠脉病的糖尿病患者，可降低主要CVD事件,European Heart Journal (2005) 26, 13691378,治 疗,Trace研究证明：ACEI可显著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低进展至重度心衰的风险,Gustafsson I, et al.J Am Coll Cardiol. 1999;34(1):83-9.,治 疗,ACEI在糖尿病治疗中的地位日益重要， 被同时推荐作为1型和2型糖尿病患者一线用药,IDF指南认证 降低糖尿病患者心血管风险，ACEI是基石,PARP抑制剂新的治疗方向,PARP（Poly ADP-Ribose Polymerase) 核蛋白，DNA-nick-sensor enzyme 在易患DM人群及DM患者中活性明现升高,高血糖线粒体超氧化产物DNA损伤PARP PARPI氧化应激（ROS） 直接细胞毒性 炎症反应（NF-B)内皮功能障碍（NO， ET）心脏功能,J Am Coll Cardiol 2008;51:93102,总 结,CAD, MI,DM,RASS,认识DM在非缺血性心肌病中的作用， 重视ACEI对糖尿病心肌病的心脏保护,DM+HT: DM+CAD/MI DM+HF DC,展 望,针对发病机制，研发新的治疗方法（PARI） 将易患糖尿病心肌病病人更早期识别出来，早期干预，避免发展到严重心衰,大连,谢谢！,2型糖尿病患者的常见并发症和最主要的致死原因 胰岛素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并发心血管疾病的主要发病机制 ACEI全面针对心血管并发症的发病机制，改善胰岛素抵抗、控制血糖，逆转动脉粥样硬化 循证医学证明，ACEI可有效预防和治疗2型糖尿病患者的心血管并发症 蒙诺具有确切的证据，独特的药物学特点，是2型糖尿病患者心脏保护及降压治疗的优选用药,