,简介 帕金森氏病病因学 抗帕金森氏病药物,抗帕金森氏病药物(Antipakinsonism Agents) 一、简介,帕金森氏病-中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病 运动迟缓、运动减少、肌强直、肢体不自主抖动和姿势障碍 主要发作在40-80岁人群，多见于55-65岁,帕金森氏病主要病变是在脑部的黑质及纹状体,黑质是负责制造并贮存神经递质多巴胺(Dopamine,DA) 纹状体环路向纹状体输送多巴胺多巴胺为纹状体的抑制性神经递质，乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质,帕金森氏病患者,纹状体中的多巴胺减少，而乙酰胆碱含量不变，破坏了DA与乙酰胆碱之间的平衡，结果表现为多巴胺的制造减少，而乙酰胆碱的作用相对亢进。,近年的研究证实,患者脑内其它神经递质 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺(5-HT) 氨基丁酸(GABA) 乙酰胆碱等也参与了发病过程,二、帕金森氏病病因学,遗传因素 多巴胺氧化 环境危险因素（MPTP）,遗传因素,流行病学研究发现，PD的家族史也增加了患病的危险性特定的基因假设认为：家族性PD病人的染色体-同核蛋白的基因发生突变另有研究表明PD的发生可能与线粒体DNA异常有关,多巴胺氧化,PD的发展过程中，DA本身转化为化学氧化的活性物质，包括苯醌、过氧化物和自由基在DA代谢产物中，单胺氧化酶(MAO)催化氧化DA和其它单胺神经递质产生过氧化氢，与过氧化物通过Haber-Weiss氧化还原反应产生细胞毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能产生相应的细胞毒素苯醌,多巴胺毒性产物 （过氧化氢、羟基自由基和苯醌）,苯醌,随着老龄化，这些化合物的毒性作用造成DA神经元的损失，以每十年13%的速率减少。若损失超过60-70%，显现PD的临床症状锰离子也能催化氧化DA,锰的神经毒性中也可发现苯醌,环境危险因素,西太平洋的神经退化的PD病人的先天性的形式不属于基因或感染病因，可能与毒性因素有关 在安第斯山脉的锰矿中发现具有PD样症状的神经毒性疾病的患者，他们具有颤抖、运动迟缓、肌张力异常和精神障碍等特征 在加拿大魁北克农业区使用特定的杀虫剂，也造成PD高发生率,流行病学研究发现抽烟者中 PD发生率低于不抽烟者,香烟中的化学成分，包括尼古丁能保护不与PD神经药理学相关的环境或内源性毒素的影响香烟中的一氧化碳能解毒环境或内源性毒素，包括DA 中的神经毒性自由基。香烟中的物质或他们的代谢物还能抑制MAO尸检发现抽烟者脑中的MAO-B活性比非抽烟者低40%，显示低的PD发生率,MPTP,对于中脑产生DA的细胞来说， N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）是潜在的和选择性的神经毒素 MPTP在人体和猴子中产生与先天性PD的神经病理学和运动障碍相近的帕金森综合征形式 重大的发现源于一个偶然发现,MPTP合成MPPP(N-甲基-4-丙酰氧基-4-苯基哌啶)的副产物 被称为“人造海洛因”或“合成海洛因”,MPPP的结构 与麻醉止痛药阿法罗定的N脱甲基物类似 与止痛药度冷丁的酯类似,MPTP MPPP 阿法罗定 度冷丁,MPTP是产生帕金森综合征的神经毒素,由MPTP在先天性PD病人引起的临床和神经药理学上的帕金森综合征特征和由其它毒素、金属、病毒、遗传或其它方法引起的特征类似 理解MPTP神经毒素的分子病理生理学有助于弄请先天性PD病人出现的神经退化的机理,从MPTP化学结构看，该化合物不存在活性基团，但可以经过代谢变成活性衍生物。 研究发现脑中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基上的-碳，变成中间体1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶盐（MPDP+）。 这一不稳定物质可通过自身氧化转化成较稳定的活性物质1-甲基-4-苯基吡啶盐（MPP+）MAO-B抑制剂可预防灵长类动物出现MPTP引起的帕金森氏症，MPP+是MPTP主要的毒性代谢物，能毁坏DA神经元。,MPTP的代谢作用,大量研究指出MPTP经MAO-B代谢为MPP+是黑质纹状体退化的原因 在DA黑质细胞内，MPP+和黑色素结合，慢慢释放，维持细胞内的浓度， 抑制DA神经元中线粒体的呼吸作用 MPP+还能取代DA从突触前的小泡进入细胞质被氧化，造成DA神经元的退化,偶然发现和对MPTP引起的帕金森氏症机理的科学研究极大地推进对先天性PD发病机理的研究，密切关注神经元内的氧化代谢 大量数据显示先天性PD病人在生物化学上线粒体呼吸的缺失，使PD病人脑中黑质纹状体中线粒体复合物的活性比正常人低30-40% 线粒体机能不良和氧化代谢是PD病人黑质细胞退化理论的组成部分,三、抗帕金森氏病药物,1. L-多巴的代谢和治疗 2. 多巴胺D受体激动剂 3.多巴胺受体加强剂 4.抗胆碱药 5.腺苷受体拮抗剂 6.谷氨酸受体拮抗剂 7.5羟色胺激动剂,对于PD的有效药物治疗仍是减轻症状部分补偿黑质中DA的减少，通常直接刺激DA受体，增加它的合成或减少它的分解代谢,1.L-多巴的代谢和治疗,40多年来，左旋多巴成为治疗PD的“金标准” 1960年研究发现死亡的PD病人纹状体中的DA水平只有正常人的20% PD病人的行为与注射过利血平或其它胺耗尽剂的大鼠的行为相同,根据这一发现，给予PD病人高剂量的外消旋的多巴胺，临床试验证实了外消旋的多巴胺的作用，进一步研究发现左旋对映体在药理上具有更大的潜在性和安全性,左旋多巴的有效治疗在于它能通过中枢神经系统（CNS） 去羧基变成多巴胺。多巴胺碱性较强，体内PH值条件下以质子化形式存在 药物进入中枢神经系统需要透过血脑屏蔽，多巴胺为极性药物，不能透过血脑屏蔽，多巴胺不能直接供药用,多巴胺体内生物合成和代谢的主要途径,DA在体内生物合成是由左旋酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下形成左旋多巴,后者在芳香氨基酸脱羧酶、多巴脱羧酶的作用下形成多巴胺 多巴胺体内代谢通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶(DBH)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)进行,多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径,左旋多巴（L-多巴）L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-3,4-Dihydroxyl phenylalanine) 左旋多巴在体内生物合成是由左旋酪氨酸生物合成儿茶酚胺类的中间产物 左旋多巴在体内大部分通过多巴脱羧酶作用形成多巴胺。不同部位酶的活性不同，一般肝脏，心脏，肺脏和肾脏部位的酶活性强于脑内的酶活性,口服的左旋多巴只有不到1%能进入中枢神经系统，临床应用时，需口服大剂量左旋多巴 同服外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴和苄丝肼可减少不良反应 大约75%的患者应用左旋多巴治疗有效，治疗初期，疗效更明显,其特点是轻症及较年轻患者，肌肉僵直及运动困难疗效较好；对重症年老体衰及肌肉震颤者疗效较差，奏效较慢，但疗效持久，且随用药时间延长而递增 左旋多巴对其它原因引起的帕金森氏综合症也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应，则临床用量无效,常见不良反应 胃肠道反应 心血管反应 运动障碍：剂末恶化、开关现象、剂量高峰多动现象等,维生素B6会影响芳香氨基酸脱羧酶，用后可增加左旋多巴在外周（脑外）的脱羧而变成多巴胺，从而减少了左旋多巴进入脑组织， 减低了左旋多巴的药效而增加了外周的不良反应 安定、酚噻嗪类药、氟哌啶醇、利血平等均对左旋多巴有对抗作用，应慎用或不用,目前基本不单用L-多巴治疗 多用它与苄丝肼或甲基多巴肼的复合制剂,美多巴 (Madopar): 是左旋多巴和苄丝肼按4：1配方的混合剂帕金宁控释片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼10：1的复合物的控释片,2.临床用多巴胺D受体激动剂,多巴胺神经元释放出的多巴胺和由左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的多巴胺，必须与多巴胺受体结合才能发挥生理作用 直接与多巴胺受体结合的药物，即多巴胺受体激动剂有本身的优点，即不受纹状体和黑质变性的限制,溴隐亭(Bromocriptine) 培高利特(Pergolide) 阿扑吗啡(Apomorphine) 罗匹尼罗(Ropinirole) 普拉克索(Pramipexole) 为多巴胺受体激动剂,此类药物具有的优点,不与食用氨基酸竞争通过肠道上皮和血脑屏障 选择性激活DA受体 在纹状体内其半衰期长，代谢缓慢，作用时间长，有利于克服症状波动 不发生氧化代谢,溴隐亭是一种半合成的麦角生物碱 1978年美国首次将溴隐亭作为催乳激素抑制药用于临床。 溴隐亭是第一个DA受体激动剂用于帕金森氏病的治疗，作为多巴胺D1、D2受体的部分激动剂，作用温和，剂量较小即有效，而重症病人则用大剂量溴隐亭。溴隐亭与左旋多巴合用比单用效果更好,培高利特为第一个非肽类的麦角灵，成功地用于PD的治疗，也能抑制泌乳激素从垂体释放 显示长效的多巴胺D1、D2受体激动作用，半衰期为30h 与左旋多巴合用能降低左旋多巴的使用剂量。其剂量低，作用强,阿扑吗啡是吗啡的酸催化重排产物，原用作催吐药，可透过血脑屏障，为多巴胺D1，D2激动剂，抗帕金森氏病作用与左旋多巴相当,其它小分子的多巴胺D2受体激动剂或部分激动剂对PD治疗也有效 罗匹尼罗(Ropinirole)、普拉克索(Pramipexole)、吡贝地尔(Piribedil) 这些药物对DA受体具有选择性，而对非多巴胺部位作用较小,4-2-二正丙基胺乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐 成人0.25mg、日服3次 0.25mg, 0.5mg,1mg,2mg,4mg,5mg片剂 罗匹尼罗是多巴胺D2激动剂 英国SmithKline Beecham公司开发 1996年英国首次上市,选择性非麦角灵多巴胺D2受体激动剂 具有与天然多巴胺相似的简单化学结构 还选择性的与人或大鼠的多巴胺D3结合，对多巴胺D3受体的激动作用可用于治疗记忆或性功能不良症和帕金森症,罗匹尼罗合成,盐酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride） 化学名：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙基氨基)苯并噻唑二盐酸盐一水合物 治疗帕金森的机理为其刺激多巴胺受体，它高度选择性地作用于DA-D2，为多巴胺受体激动剂,普拉克索合成,罗匹尼罗和普拉克索是美国最常用的DA受体激动剂 主要限制左旋多巴治疗引起的起伏，也作为左旋多巴治疗无效时的补救治疗 罗匹尼罗和普拉克索有望成为一线用药 它们可以和外周抑制剂，如脱羧酶和COMT共同治疗，具有相对长效的多巴胺能作用和持续的临床作用，较小的起伏危险 不良反应有梦幻、水肿和不常见的白天嗜眠发作，对驾驶有潜在的危险。,3.多巴胺受体加强剂,多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶(MAO)、多巴胺-羟基化酶(DBH)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)进行。 这三种酶的抑制剂能够降低脑内多巴胺的代谢，提高脑内多巴胺水平，对帕金森氏病具有治疗作用,MAO抑制剂,长效、不可逆、非选择性的MAO-A/B抑制剂有苯乙肼(Phenelzine)和反苯环丙胺(Tranylcypromine)与左旋多巴合用，会产生高血压和精神狂乱的危险,短效、可逆、选择性的MAO-A抑制剂有抗忧郁药吗氯贝胺(Moclobemide)和试验药物溴法罗明(Brofaromine) 由于短效和可逆作用，当它们和间接拟交感胺合用时，会有些许高血压的危险 当同时给予5-羟色胺再摄取抑制剂抗忧郁药、度冷丁和其它药物时会产生大脑兴奋的危险,司来吉兰在低剂量时为一高度选择性的MAO-B抑制剂。具有温和的抗帕金森氏病的作用 与左旋多巴合用可延长给药间隔和增加疗效 剂量高于20mg/日具有MAO-A和MAO-B的双相抑制作用，能预防DA神经毒性氧化物或MPTP样物质的产生和减慢PD病人神经恶化的进程 缺少神经保护作用，限制了PD初期病人的临床应用,DBH抑制剂,镰孢菌素为多巴胺-羟基化酶的强效抑制剂 阻断体内多巴胺进一步转化为儿茶酚胺，从而提高中枢多巴胺水平,COMT抑制剂,第一代COMT抑制剂如连苯三酚由于毒性大，特异性低,作用时间短仅作为药理学工具用于体外试验,恩他卡朋(entacapone)由芬兰Orion公司和瑞士Novartis公司开发，1998年10月首次上市的治疗帕金森病的COMT抑制剂 有效抑制左旋多巴的O-甲基化,增加左旋多巴在中枢的生物利用度，减少左旋多巴的用量及服药次数，并改善左旋多巴长期治疗引起的运动波动。病人耐受性良好,