非小细胞肺癌治疗进展,全世界每年600,000新病例 美国每年130,000新病例 （美国14的治愈率）,造成比直肠癌、乳癌和卵巢癌加起来还多的死亡 只有30的病人处于I期或II期 大约90的病人需要化疗,治愈NSCLC的主要困难,早期微转移对放疗和化疗先天和获得性的耐药晚诊断病人的多发病,新的国际修订分期,Stage0 IA IB IIA IIBIIIAIIIBIV,TIS T1,NO,MO T2,NO,MO T1,N1,MO T2,N1,MO T3,NO,MO T1-3,N2,MO T3,N1,MO T4,Any N,MO Any T,N3,MO Any T,Any N,M1,Clinical Stage and Survival in NSCLC,Stage IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVMauntain CF:Chest 1997,Frequency(%)13 23 1 7 10 20 27,5-yr Survival(%)61 37 34 24 13 5 1,NSCLC 治疗原则,期 手术 期 手术+化疗或化疗联合放疗 A期 手术+化疗或化疗联合放疗 B期 化疗联合基本放疗 期 以铂类为基础的化疗或试验性的化疗,化疗在NSCLC中的作用,初期化疗（新辅助）提高治愈率 辅助化疗延长存活率 姑息化疗用于疾病晚期,NSCLC 化疗单药,DrugIfosfamide Cisplatin Mitomycin-c Vindesine Doxorubicin Etoposide Methotrexate Cyclophosphamide,No Responders （No of Evaluable)68(326) 28(140) 23(115) 49(288) 34(261) 21(195) 25(247) 30(369),Range of Response Rate(%)5-35 6-32 9-40 6-31 6-38 3-21 0-26 4-42,Mean Response Rate(%)21 20 20 17 13 11 10 8,Modified from Bakowski MT and Crouch JC. Cancer Treat Rev 10:159,1983. Ettinger,DS. Semin Oncol 16(Suppl 3):31,1989.,单药治疗NSCLC有效率总结,DrugPaclitaxel Doxetaxel Navelbine Gemcitabine Irinotecan Topotecan,CR+PR(%)26 26 20 21 34 11,MS(wks)37 41 33 41 42 36,%1 Yr.Surv.41 52 24 39 NR 30,# Pts,317 300 621 572 161 64,在I-III期NSCLC中，结合多种方式 治疗的合理性,单纯手术治疗患者生存较差 疾病复发与死亡主要与远处转移相关 在转移NSCLC治疗中，目前许多新的化疗方案显示出可提高缓解率及生存 在多种方式治疗中，通过清除隐匿的微转移，这些新的方案可以提高疗效,NSCLC新辅助治疗: 临床应用,晚期局部疾病Stage III A (N2)部分Stage III B (无胸腔积液)早期疾病Stage IB - T3N1,新辅助化疗的目的,消除微转移 减小瘤体，使不可能手术的 肿瘤有可能手术 提高整体存活率（与其它治疗联合）,NSCLC新辅助治疗（术前）与辅助治疗 （术后）相比的优势,更早治疗远处微转移 对于III期NSCLC，术前就可对纵隔转移淋巴结进行局灶细胞减灭 更好的患者接受性 (与术后化疗比较) 更好的耐受性以期按计划剂量用药,Adapted from Pisters, J Thor C Surg 119: 429, 2000,III期NSCLC新辅助治疗后的三年存活率,Complete Incomplete Resection Resection Unresectable,CALGBMSKCCSLCGGALGB MSKCC SLCG,48% 25% 0%41% 5% -41% 0% 0%,: velban+cisplatin : vindesine+cisplatin : mitomycin C+ifosfamide+cisplatin,在III期NSCLC治疗中，单纯手术与 新辅助化疗结合手术的比较,CEP: Cyclophosphomide, Etoposide, Cisplatin MIP: Mitomycin, Ifosfamide, Cisplatin,*p 0.05,NR,77%,68%,T + CDDP,59,Betticher 1999,NR,79%,74%,T + CBDCA,19,Katakami 2000,13 mo,69%,82%,T + CBDCA,17,Griesinger 1998/ 2000,中位生存,完全切除率,RR,治疗方案,病例数,研究,T = Taxotere; CBDCA = carboplatin; CDDP = cisplatin; NR = not reported,泰索帝/铂类新辅助治疗III期NSCLC的II期临床试验,NSCLC的新辅助治疗: 化疗与放化疗比较,化疗铂类为基础影像学缓解率 35-60+%病理性完全缓解率较低放化疗放疗剂量 40-45 Gy更高的病理性完全缓解率: 20-30%更高的手术死亡率,结 论,手术前的新辅助化疗提高可手术III期NSCLC的存活率。 手术后辅助化疗对于NSCLC I，II，III期能延长存活时间， 尤其是顺铂。 在不能手术的III期，系统的化疗可以减少远处转移 ，比起 单用放疗，能延长存活时间。同时放化疗优于前后放化疗， 能降低局部复发。,泰素联合放疗治疗局部晚期的NSCLC,局部晚期NSCLC的治疗,泰素由于具有潜在的放疗增敏作用，通常被选择与放疗结合治疗 泰素潜在的放疗增敏作用有以下可能存在的机制 细胞周期同步化 诱导凋亡 增加肿瘤的再氧合,局部晚期NSCLC的治疗,放化疗结合:“新的药物” Paclitaxel Navebine Gemcitabine Docetaxel Irinotecan,RTOG 9410: 3组不同顺序放化疗的随机研究,生存 序贯 同步. 同步/BID 中位 14.6 mo 17.0 mo 15.6 mo P值. 0.038 0.041 1 yr Sur. 57% 63% 61% 2 yr Sur. 16% 35% 34% 3Yr Sur. 18% 26% 23% M. PFS 8.8 mo 10.6 mo 9.1 mo 1st yr. LF 27% 20% 17% 2nd yr. LF 38% 33% 25%,同步放化疗更具优越性 !,CONCURRENT VS.SEQUENTIAL XRT IN COMBINATION WITH MVP,N=320 Stage IIIA/B,excluding T3N0M0 & pleural effusion,R Mitomycin C 8 mg/m2 D1,29 A Cisplatin 80 mg/m2 D1,29 N Vindesine 3 mg/m2 D1,8,29,36 D Concurrent XRT started on D2 * O M MVP I followed by XRT 56 Gy Z E *28 Gy over 3 weeks,10 day rest,28 Gy over 3 weeks,CONCURRENT VS.SEQUENTIAL XRT IN COMBINATION WITH MVP,ORR MS 1-yr 2 yr 3 yr 4 yr 5 -yr,Concurrent 84% 16.5m 64.1% 34.6% 22.3% 16.9% 15.8%,Sequential 66.4% 13.3m 54.8% 27.4% 14.7% 10.1% 8.9%,P-value0.04,九十年代初期常用的方案,含顺铂的方案 Etoposide-cisplatin Vinblastine-cisplatin CAP Vindesine-cisplatin 有效率在20-25%，1年生存率在18-25%，中位生存期无明显区别 ECOG认为etoposide-cisplatin 是最佳的方案，1年生存率25%,Etoposide-Cisplatin 作为ECOG一线标准方案,ECOG从众多的化疗方案中筛选出来 很好的可重复性 相对比较容易被接受 可以与放射治疗结合,Etoposide/Cisplatin的研究,CAMP:CTX,ADM,MTX,PCB; PVds:DDP,VDS, MVP:MMC,VLB,DDP; PE:DDP,VP-16,JCO,1986;4:14-22,ECOG研究的设想,泰素单药治疗NSCLC取得较满意的疗效， Taxol 取 得21%有效率和40%的1年生存率，并与MD Anderson等机构的研究结果相似。泰素与顺铂联合化疗有理论依据,ECOG进行的泰素联合治疗 NSCLC的研究(ECOG5592),多中心，随机对照 III期研究 Taxol 135 mg/m2 - 24 hrs + cisplatin 75 mg/m2 Taxol 250 mg/m2 - 24 hrs + cisplatin 75 mg/m2 + G-CSF Etoposide 100 mg/m2 d1,2,3 + cisplatin 75 mg/m2 随机分组分层因素 全身状况 - ECOG 0 vs. 1 疾病分期 - IIIB vs. IV 病变状况 - 可测量 vs. 不可测量 近6月来体重下降 - 5%,ECOG5592的结果,有效率(%) 中位生存时间 (mo) 1年生存率 (%)EP 12 7.7 32TPG 31 10.1 40TP 26 9.6 37Log rank (p) Wilcoxon (p)TPG versus EP 0.063 0.016TPG/TP versus EP 0.034 0.012,