1,非酒精性脂肪性肝病 Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),四平市中心医院消化内科 张 力,2,脂肪性肝病（Fatty Liver disease, FLD） 肝病领域的新挑战,发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病 不明原因ALT升高者42%-90%由FLD引起 代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病 FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年 多边缘学科 约30%原因不明,3,非酒精性脂肪性肝病的定义,脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内30%以上肝细胞脂变 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是无过量饮酒史的FLD 包括 单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)脂肪性肝硬化 丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴,4,大泡性脂变（HE X400） 大泡性脂变（网织+Masson X100）,5,NAFLD流行病学,调研人群 患病率（%） 普通人群 B超普查 16.4-23 CT扫描 9.7ALT增高 2.8 肝活检 15-39意外死亡后尸检 15.6-24 肥胖 40-100 2型糖尿病/糖耐量异常 20-75 高脂血症 20-81 不明原因转氨酶血症 42-90,6,NASH发生肝硬化的危险因素,肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志 年龄50岁 内脏性肥胖特别是体重反复波动 血糖控制不好的糖尿病 AST/ ALT1、 ALT2倍正常上限、 TG1.7mmol/L,7,非酒精性脂肪性肝病（广义）的病因,胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症 手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术 营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷 药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、 水杨酸、四环素、氨甲喋呤 肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症 其它：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、Weber-Chrishan病 丙肝病毒,8,NAFLD发生机制:“两次打击”,初次打击： 各种病因造成的脂肪肝 共同特征： 伴有胰岛素抵抗 基础机制：线粒体功能不全-反应性氧化物 （ROS）形成 第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化 基础机制：ROS-脂质过氧化加剧 附加打击：饮酒、药物、内毒素、 CYP2E1、PPAR、TNF-、铁沉着、遗传因素,9,第一次打击,胰岛素抵抗，肝细胞脂质沉积,活性氧及其代谢产物增多 脂肪酸氧化障碍 肝细胞脂质沉积进一步加重,持久大量活性氧 脂质过氧化反应 形成脂质过氧化产物,炎症，坏死，纤维化,第二次打击,10,NAFLD的诊断,发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病 排除ALD：饮酒量男 140g/周女 70g/周 影像学检查：肝脏脂肪浸润程度 组织学评估分级和分期,11,临 床 表 现,隐匿起病，症状轻微，无特异性。 肝脏常轻度肿大，约25%患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征 常有肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征四联表现，四联征不一定均具备 可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现,12,血液生化检查,ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常见ALT/AST1 相关血液生化改变 ：高凝状态、铁蛋白、 尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降 血脂：可正常或升高,13,肝 活 检 的 适 应 证,局灶性脂肪肝与肿瘤区别； 探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等； 无症状性可疑NASH是唯一诊断手段； 戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常表现者； 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因； 怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。,14,NAFLD的分级和分期,肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度 纤维化分期,15,肝 细 胞 脂 变,0级： 无 1级： 3次/周 控制体重 改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs 调整血脂紊乱 慎用贝特类药物（PPAR激动剂），他汀类药物（PAI-1抑制剂） 健康教育以修正不良行为,22,合理减肥,三项基础治疗: 预期在4-6个月减轻5%-10%的体重 药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）;奥利司他（减少营养吸收）;利莫那班（选择性CB1受体拮抗剂） BMI27伴2个危险因素腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl （6.1mmol/l） BMI 30 基础治疗6月体重下降每月0.45KgBMI=体重(kg)/(身长m)2,23,合理减肥,手术治疗 BMI40 BMI35伴肥胖相关性内科疾病 经非手术治疗，体重经常反弹 手术方法吸脂术切脂术减少食物吸收手术：空肠回肠分流术胃气囊术小胃手术垂直结扎胃成形术,24,药物干预的适应征,单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 NASH患者：血清高转氨酶血症 隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者,25,“保肝”药物的辅助治疗,NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示炎症、坏死和纤维化 原发病因不明的隐源性脂肪肝 单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症,26,针对脂肪性肝病的治疗,防治肠源性内毒素血症 抗生素、乳酸杆菌 抑制TNF活性 抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂 减少活性氧 GSH前体、维生素E、水飞蓟素 减少肝脏脂质含量 熊去氧胆酸、吉非罗齐 修复生物膜 生物膜保护剂 改善胰岛素抵抗 瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin,J Gastroenter Hepatology,2002,17:S187,27,熊去氧胆酸,一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一 化学结构为3，7二羟5胆烷酸 分子式为C24H4O4，分子量为392.6 正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,28,熊去氧胆酸,1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素共同作为保肝药上市 1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效 近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等,29,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜 抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石 免疫调节作用 抑制细胞凋亡 炎症抑制作用 清除自由基和抗氧化作用,30,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,31,拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 保护肝细胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用,32,抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄, UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,33,溶解胆固醇性结石, UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,34,熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理, 减少毒性胆汁酸诱发ROS诱导内源性抗氧化物产生调节细胞内Ca2+水平抗凋亡：阻止细胞色素C释放及caspase-3和9的活化抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成减少肝脏脂质含量,35,UDCA治疗NAFLD,1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治疗1例66岁的NASH妇女，疗程1年。 结果:尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。Abdelmalek M, et al. J Clin Gastroenterol 1995;20:127-130,