联吡啶及其衍生物的合成与应用研究,康传清 高连勋 中国科学院长春应用化学研究所 高分子化学与物理国家重点实验室 高分子复合材料工程实验室 2012.6.16-17 杭州,研究背景 基于三碳合成元的联吡啶合成 联吡啶的选择性还原与应用 联萘基联吡啶的合成与应用 其它吡啶及杂环化合物的合成,报告内容,03,研究背景,联吡啶及其衍生物的结构与应用,催化配体，催化剂结构组件，超分子及功能材料组件,天然产物，生物活性结构，潜在的药物活性结构片段,潜在的药物活性结构片段,研究背景,联吡啶及其衍生物的结构与应用,JACS 2012, 134, 4625,ACS Appl. Mater. Interfaces 2012, 4, 1462,与Ru配位催化水的氧化,Nat. Chem. 2012, 4, 418,04,研究背景,联吡啶及其衍生物的结构与应用,手性衍生物催化的不对称反应,05,Chem. Commun. 2012, 48, 2289,Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 354,研究背景,联吡啶及其衍生物的结构与应用,生物活性结构片段、天然产物骨架,06,Clin. Toxic. 2009, 47, 771,Anti-Alzheimer and anti-COX-2 activities Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2010, 185, 668,联吡啶及其衍生物的结构与应用,药物活性结构组件,07,dopamine D4 agonist (ED) J. Med. Chem. 2006, 49, 7450,human 1 adrenergic receptor (hypertension and BPH) J. Med. Chem. 2000, 43, 2703,cathepsin S inhibitor (immune hyper responsiveness) Biorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 2379,研究背景,08,联吡啶的合成策略偶联反应,研究背景,09,联吡啶的合成策略吡啶环的合成,研究背景,10,联吡啶的合成策略吡啶环的合成,Tetrahedron 1995, 51, 1575,J. Org. Chem. 2000, 65, 8415,研究背景,11,如何根据联吡啶衍生物结构选择合适的合成方法？,联吡啶及其衍生物的合成与应用研究,11,12,三碳合成元的合成,基于三碳合成元的联吡啶合成,早期合成方法,Collect. Czech. Chem. Commun. 1996, 61, 1637,Chem. Ber. 1968, 101, 1637,J. Mater. Chem. 1998, 8, 2011,过程繁琐，可操作性差，不适用于大量制备。,商品化的三碳合成元,改进的合成方法,13,三碳合成元的合成从取代乙酸开始的合成,100 g 1000 g级制备,基于三碳合成元的联吡啶合成,14,三碳合成元的合成从取代乙酸开始的合成,100 g 1000 g级制备,基于三碳合成元的联吡啶合成,15,三碳合成元的合成基于四甲氧基丙烷的合成,仅适用于芳香胺，脂肪胺不适用,两步过程，需要消耗苯胺作为中间原料，收率低,以醋酸代替氟硼酸或高氯酸，可以直接合成脂肪胺基盐，实现20 Kg级制备,合成非取代的三碳合成元,基于三碳合成元的联吡啶合成,16,三碳合成元的合成基于四甲氧基丙烷的合成,非取代的三碳合成元与亲电试剂反应,改进的合成方法使收率获得显著提高 ref: Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051,基于三碳合成元的联吡啶合成,合成环状三碳合成元,17,联吡啶的合成3 + 2 + 1,100 g 10 Kg级制备,基于三碳合成元的联吡啶合成,18,联吡啶的合成3 + 2 + 1,100 g 10 Kg级制备,基于三碳合成元的联吡啶合成,19,特点：原料易得，过程可操作性强，适用性广，已实现10Kg级制备。其中一种三碳合成元已经实现20 Kg级制备。,基于三碳合成元的联吡啶合成,20,联吡啶的选择性还原与应用,选择性还原的价值,生物活性化合物的结构组件,天然产物结构,碳骨架的高度相似性,21,吡啶环的反应性差异选择性还原的基础,吡啶环可通过烷基化和氢化还原选择性还原联吡啶的一个吡啶环，基于联吡啶两个吡啶环对烷基化反应活性的差异，选择性的烷基化一个吡啶环。这是联吡啶的选择性还原的基本策略和化学基础。,联吡啶的选择性还原与应用,22,低位阻吡啶环的还原,联吡啶的选择性还原与应用,23,高位阻吡啶环的还原,联吡啶的选择性还原与应用,24,吡啶基哌啶的拆分与构型,与联萘酚共结晶拆分,Mosher方法确定绝对构型,联吡啶的选择性还原与应用,25,吡啶基哌啶的拆分与构型,(R)-(+)-2-(2-pyridyl)piperidine,与酒石酸共结晶拆分,联吡啶的选择性还原与应用,26,苄基异毒藜碱用于联萘酚的拆分,联吡啶的选择性还原与应用,较使用苄基辛可尼丁的拆分，过程更为简便，拆分剂更为廉价易得。,27,吡啶基哌啶催化的不对称反应,催化反应的过渡态,高对映体选择性，高收率,联吡啶的选择性还原与应用,28,吡啶基哌啶催化的不对称反应,低催化剂载量，高对映体选择性和非对映体选择性，高收率,联吡啶的选择性还原与应用,29,选择性还原合成系列吡啶基哌啶,拆分获得了两种光学纯吡啶基哌啶,催化应用显示良好立体诱导能力,催化二乙基锌加成,催化硝基烯的Michael型反应,联吡啶的选择性还原与应用,30,联萘基联吡啶的合成与应用,联萘基联吡啶的研究背景,结合联吡啶的配位能力与联萘酚的立体诱导能力，探索新型手性催化体系和手性材料的合成,31,联萘基联吡啶的合成与应用,溴代联吡啶的合成,32,联萘基联吡啶的合成与应用,Suzuki-Miyaura偶联合成联萘基联吡啶,Ar: 联萘酚衍生物,33,联萘基联吡啶的合成与应用,双联萘基联吡啶的应用,34,联萘基联吡啶的合成与应用,双联萘基联吡啶催化不对称反应,各双联萘基联吡啶催化环丙化反应，具有较高的收率和中等的立体选择性 一种双联萘基联吡啶催化二乙基锌加成反应具有较好的收率和对映体选择性,35,联萘基联吡啶的合成与应用,联萘基双联吡啶的合成与应用,干凝胶催化Click反应：水相反应，催化剂可重用，无离子流失，收率较高,36,联萘基联吡啶的合成与应用,联萘基双联吡啶的合成与应用,R = MOM 甲苯溶液能够响应超声作用形成凝胶，凝胶中形成了纳米尺度的螺旋纤维,37,联萘基联吡啶的合成与应用,联萘基双联吡啶的合成与应用,光学纯联萘基双联吡啶形成螺旋管状配位聚合物，消旋体则形成环状结构。,38,联萘基联吡啶的合成与应用,结合联吡啶的配位能力和联萘酚衍生物的立体诱导能力，在联吡啶和联萘的不同位置衔接，构建了联萘基联吡啶结构库，用于催化不对称反应和制备凝胶材料。部分结构表现出卓越的催化性能。,39,其它吡啶及杂环化合物的合成,40,联吡啶合成的三种策略,从乙酰基吡啶构造新的吡啶环吡啶衍生物偶联联吡啶的后期衍生化,主要相关文献,Lei, R.; Kang, C. Q.; Huang, Y. J.; Qiu, X. P.; Ji, X. L.; Xing, W.et al, Chin. J. Polym. Sci. 2011, 29, 532. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Gao, L. X., Chem. Commun. 2011, 47, 1589. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Gao, L. X., Chem. Commun. 2010, 46, 5695. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Cheng, Y. Q.; Gao, L. X., Chem. Commun. 2010, 46, 3532. Lei, R.; Kang, C. Q.; Huang, Y. J.; Li, Y. H.; Wang, X.; Jin, R. Z.et al, J. Appl. Polym. Sci. 2009, 114, 3190. He, Y. B.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Jin, R. Z.; Gao, L. X., New J. Chem. 2009, 33, 2073. Cheng, Y. Q.; Bian, Z.; He, Y. B.; Han, F. S.; Kang, C. Q. et al, Tetrahedron-Asymmetry 2009, 20, 1753. Cheng, Y. Q.; Bian, Z.; Kang, C. Q.; Guo, H. Q.; Gao, L. X., Tetrahedron-Asymmetry 2008, 19, 1572. Kang, C. Q.; Guo, H. Q.; Qiu, X. P.; Bai, X. L.; Yao, H. B.; Gao, L. X., Magn. Reson. Chem. 2006, 44, 20. 康传清，郭海泉，邱雪鹏，成燕琴，高连勋, 应用化学 2005, 22, 457. 郭海泉，康传清，邱雪鹏，金日哲，高连勋, 应用化学 2005, 22, 462. Kang, C. Q.; Cheng, Y. Q.; Guo, H. Q.; Qiu, X. P.; Gao, L. X., Tetrahedron-Asymmetry 2005, 16, 2141. Bai, X. L.; Liu, X. D.; Wang, M.; Kang, C. Q.; Gao, L. X., Synthesis 2005, 458. Bai, X. L.; Kang, C. Q.; Liu, X. D.; Gao, L. X., Tetrahedron-Asymmetry 2005, 16, 727.,41,主要研究人员： 邱雪鹏博士 研究员 郭海泉副研究员 卞证博士 副研究员 金日哲博士 姚海波 杜志军 代学民 高鑫已经毕业的研究生： 何亚兵博士 成燕琴博士 白晓莉博士 雷瑞博士,42,致 谢,实验室,实验室,长春应用化学研究所,长春应用化学研究所,谢 谢！,