下呼吸道感染的常用抗生素应用,葛正行,一、常用抗生素的作用机制,1、-内酰胺类抗生素：主要作用于细菌不同的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁的粘肽合成，使细菌不能形成坚韧的细胞壁致细菌死亡。,细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。,磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期。内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期。,2、氨基糖甙类,作用于细菌蛋白质合成的全过程，抑制蛋白质合成和释放。,3、大环内酯类,影响细菌蛋白质合成的延长阶段。作用于细菌细胞质核糖体内的50S亚单位，通过对转肽作用和mRNA位移的阻断而抑制细菌体内的蛋白质合成。,4、喹诺酮类,主要作用于DNA旋转酶，使细菌或病原微生物无法复制DNA。,5、磺胺类（磺胺、甲氧苄定）,影响细菌二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，使叶酸代谢受到阻断，从而阻止核酸合成，抑制细菌的生长和繁殖。,6、四环素、氯霉素 、林可霉素,影响细菌蛋白质合成。四环素作用于30S亚基。氯霉素、林可霉素作用于50S亚基。,7、抗厌氧菌药物,甲硝唑类属硝基咪唑衍生物，该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制敏感菌的脱氧核糖核酸过程，使细菌死亡。,8、抗真菌药物,多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜 中固醇类生物合成而影响其通透性。,抗菌药物的主要作用部位,二、常用抗生素的抗菌范围,内酰胺类,典型的内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 不典型的内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 内酰胺酶抑制剂,青霉素类,青霉素 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素 复合青霉素,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药,氨苄西林,对流感杆菌、李斯德菌属、肠球菌属及敏感革兰氏阴性杆菌感染有效。,羧苄西林、哌拉西林、美洛西林,对肠杆菌科和绿脓杆菌所致的呼吸道感染有效。,半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素 阿莫西林250mg+双氯西林125mg半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,、头孢菌素类,第一代头孢菌素抗菌特点1、对产酶金葡菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌的作用较二、三代头孢菌素强。,2、对革兰氏阴性杆菌的作用较二、三代头孢菌素弱，尤其对某些条件致病菌如绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌、不动杆菌无效。,3、对内酰胺酶的稳定性较二、三代差。 4、半衰期短，不易透过血脑屏障。有一定肾毒性代表药物：头孢唑林、头孢噻吩、头孢啦啶、头孢氨苄。,第二代头孢菌素抗菌特点,1、对革兰氏阳性菌包括产酶金黄色葡萄球菌的活性较一代略弱。,2、对革兰氏阴性菌的作用较一代为强，但不如第三代。对沙雷菌属、不动杆菌属、绿脓杆菌等缺少活性。,3、头孢呋新对内酰胺酶相当稳定，耐药性小，头孢孟多耐酶力差。,4、血半衰期较短，无显著肾毒性。仅头孢呋辛能透过血脑屏障。 代表药物：头孢呋新、头孢孟多、头孢替安、头霉素类（头孢美唑、头孢西丁）,第三代头孢菌素抗菌特点,1、对肠杆菌科细菌有强大抗 菌活性。对革兰氏阴性菌作用强。,2、头孢他啶对绿脓杆菌作用在第三代中最强，其次为头孢哌酮。,3、对产酶金黄色葡萄球菌具一定活性，但较一、二代头孢菌素弱。,4、除头孢哌酮 外其他三代头孢菌素对内酰胺酶均相当稳定。5、胆汁，脑脊液中浓度高。基本无肾毒性代表药物：头孢他啶、头孢三嗪、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢哌酮。,第四代头孢菌素抗 菌特点,1、对革兰氏阳性菌有相当抗 菌作用。2、对革兰氏阴性菌作用与第三代相似。,3、易穿透细菌细胞膜，作用迅速。4、对内酰胺酶稳定。代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟 。,、不典型的内酰胺类抗生素,1、碳青霉烯类：亚胺配能a.抗菌谱广，对革兰氏阳性菌包括产酶金葡菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌中绿脓杆菌、不动杆菌等 有良好抗 菌活性。,b.易透过细菌外膜的蛋白通道，杀菌活性极强。 c.对-内酰胺酶很稳定。 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差 常用品种：泰能、美洛培能。,2、单环类氨曲南,只对革兰氏阴性需氧菌如肠杆菌、绿脓杆菌、奈瑟菌属、流感杆菌有强大抗 菌活性，而对革兰阳性菌及厌氧菌无作用。对-内酰胺酶非常稳定，很少产性耐 药性。,3、头霉素类,抗需氧菌作用与二代头孢菌素类似 对厌氧菌作用强 适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染 常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦,-内酰胺酶抑制剂,能保护与其组合的-内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种。,-内酰胺类使用注意事项,1、半衰期短，大多半衰期为0.52小时，为时间依赖型药物，需分次给药。 2、溶液易分解，现用现配。 3、与青霉素存在交叉过敏。,（二）大环内酯类,1、属窄谱抑菌抗生素，对需氧革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属以及李斯德菌属、炭疽杆菌等有较强抗菌活性。2、对支原体、衣原体、军团菌特别敏感。3、对革兰氏阴性菌作用较弱。,（三）氨基糖甙类,1、主要拮抗对象为革兰氏阴性杆菌，包括一些比较耐药的条件致病菌如绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、枸缘酸杆菌属、不动杆菌、产碱杆菌。,2、对革兰氏阳性球菌的作用不如一、二代头孢菌素。3、对厌氧菌完全无效。,氨基糖甙类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药,本类抗生素在呼吸道分泌物中其浓度仅35%，因而在治疗呼吸系统感染疾病中应联合用药；可与 -内酰胺类、大环内酯类联合使用，但与头霉素联合时肾毒性多见，应注意。,（四）喹诺酮类,1、对革兰氏阴性杆菌的活性较对革兰氏阳性 球菌为强。2、对分支杆菌属、衣原体属、支原体属、肠球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等具有相当活性。3、对脆弱性杆菌作用不强。,喹诺酮的新分类方法,（五）磺胺类和甲氧苄啶,1、磺胺异恶唑和磺胺嘧啶主要拮抗 对象为脑膜炎球菌、溶血性链球菌、霍乱弧菌。此外对衣原体、某些原虫（疟原虫、卡氏肺孢子虫等）有作用。,2、TMP对伤寒杆菌、志贺菌属作用强，其他与SMZ、SD抗菌谱相似。,（六）四环素、氯霉素、林可霉素,四环素：由于耐药菌株增多，现少用。目前对于呼吸道感染主要适应征为支原体、衣原体、立克次体的感染。,氯霉素因副作用大已少用。林可霉素：主要用于革兰阳性球菌以及厌氧菌的感染。,（七）抗厌氧菌药物,1、最常用抗厌氧菌药物是甲硝唑、替硝唑、克林霉素。2、青霉素除脆弱类杆菌外的厌氧菌均有一定效果。3、其他红霉素、利福平、头孢西丁、头孢美唑、亚胺配能也可采用。,（八）其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，无抗原性，很少引起过敏。 万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。滴速过快可引起红人综合症。 替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,（九）、抗真菌药,两性霉素B 咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑 制霉菌素 5氟胞嘧啶,三、下呼吸道感染的抗生素的选用方法,致病菌明确，根据药敏选用抗生素。 致病菌不明确，根据经验选用抗生素。,致病菌明确，根据药敏选用抗生素,1、肺炎链球菌、溶血链球菌等革兰氏阳性球菌首选青霉素G。耐青霉素可选大环内酯类和一代头孢菌素。产酶金葡菌首选苯唑西林和氯唑西林。,2、大肠杆菌和肺炎杆菌首选二、三代头孢菌素，也可选喹诺酮类及氨基糖甙类。产气杆菌和阴沟杆菌首选氨基糖甙类，其次为三代头孢菌素、喹诺酮类。,致病菌不明确，根据经验选用抗生素,1、根据肺部感染的流行病学选用抗 生素。目前社区感染最多见的细菌是肺炎球菌，因此年轻患者社区感染首选青霉素G。耐药或过敏者选用一代头孢菌素、大环内酯类。,2、老年肺心病患者常有混合细菌感染，主张联合应用抗生素。,3、化脓性肺部感染首选苯唑青霉素或氯唑青霉素、一代头孢菌素，无效时选用有肯定疗效的去甲万古霉素。,4、院内顽固肺部感染以绿脓杆菌多见，首选氧哌嗪青霉素，可合用氨基糖甙类抗 生素。仍无效选用复达欣或氨曲南。,5、混合厌氧菌感染加用甲硝唑。 6、注意L型菌的感染。其又称细胞壁缺陷菌，是慢性病灶反复发作的根源之一。首选红霉素、阿奇霉素。 7、注意配合抗病毒治疗。,8、有支原体感染可能者可试用大环内酯类、喹诺酮类抗生素。 9、注意识别真菌感染。,10、顽固院内肺部感染应注意菌膜形成，此时首选阿奇霉素。 11、-内酰胺类抗生素用药中应注意细菌产酶耐药问题。,四、关于抗生素联合应用,联合用药的原则 1、繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂合用可获得协同作用。 2、静止期杀菌剂与快效抑菌剂合用可获得累加或协同作用。,3、快效抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂合用，以免减弱后者的抗菌活性。 4、快效抑菌剂与慢效抑菌剂合用可获得累加作用。 5、联合应用酶抑制剂能减少-内酰胺类抗生素的耐药性。,联合用药的适应症,1、致病菌未明确的严重肺部感染。 2、单一抗菌药物不能控制的严重感染。 3、单一抗菌药物不能有效地控制的混合感染。 4、联合用药以减少毒性较大药物的剂量。,可能有效的抗菌药物联合,五、耐药菌的治疗,细菌耐药 - 全球性难题,40-60年代 G(+)菌 葡萄球菌耐药 70年代 G(-)杆菌 绿脓杆菌等 目前 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌PRP 耐青霉素肺炎链球菌多重耐药的G-杆菌：绿脓杆菌、 ESBLS 超广谱-内酰胺酶、 经质粒介导的酶对三代头孢菌素耐药及氨曲南耐药、代表菌株为 大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌Amp C I型-内酰胺酶、染色体介导, -内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击 -内酰胺酶 对人体细胞无毒性 使酶灭活是自杀型、不可逆的 在低浓度时也有活性, -内酰胺酶抑制剂弱点,对染色体头孢菌素酶无作用。在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。, -内酰胺药对酶的稳定性,Amx Tic PIP SFP Amx/cla Tic/cla P/taz SFP/sul 肺炎球菌 S S S S S S S S HIN产酶 R S R S R S S S 屎肠球菌 R R R R R R R R MSS产酶 R S R S R S S S MRS R R R R R R R R 高产C型 R R R R R R R R ESBL株 R R R S？ R S R S 锌酶 R R R R R R R R,目前临床应用的各种 -内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿莫西林/克拉维酸 替卡西林/克拉维酸 氨卞西林/舒巴坦 美洛西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 派拉西林/他唑巴坦,超广谱-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素广泛应用，ESBLs的细菌越来越常见。大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高。,第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。实验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制剂或复合制剂的用量仍然可能有效。,