对乳腺癌辅助化疗方案的思考,问题1：CMF是否已过时？,CEF和CMF的比较-MA.5研究,NCIC CTG MA-5 研究,研究人群 (n = 710),随 机 化,C 75 mg/m2 口服 第114天 E 60 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 500 mg/m2 静注 第1、8天,C 100 mg/m2 口服 第114天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天,*预防性应用抗生素,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,二组患者特征,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,所有患者均为N+，约40%的患者N+大于4个,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,10年 Relapse-Free Survival,HR = 1.31; 95% CI, 1.06 to 1.61; stratified log-rank, P = .007; stratified Wilcoxon, P = .005,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,10年 Overall Survival,HR = 1.18; 95% CI, 0.94 to 1.49; stratified log-rank, P = .085; stratified Wilcoxon, P = .047,DFS和OS的分层分析,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,HER2/neu基因分析,HER2过表达患者的RFS和OS较差,Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11,HER2/neu基因分析,对于HER2过表达患者，CEF组的RFS和OS显著优于CMF组,Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11,HER2/neu基因分析,无HER2过表达患者，CEF组的RFS和OS与CMF组无显著差异,Kathleen I. Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.86 (212),1.06 (201),1.22 (202),1.42 (200),1.56 (201),1.81 (200),1.97 (185),Favours CEF,Favours CMF,P=0.0422,Gunnarsdottir K. et al. for DBCG. SABCS 2006,TOP2A,TOP2A gene ratio,Difference in 10-year DFS,TOP2A基因分析,Anthracycline Efficacy by TOP2A gene Status (CEF vs. CMF in MA.5),Adjusted for age, node status, ER status, surgical procedure, tumor size, HER2 statusTest for interaction: p=0.09 for DFS; p=0.041 for OS,OWeiley, et al for NCIC ASCO 2006,血液学不良反应,CEF CMF 3-4 级血液学不良反应 ( n = 351) (n = 359) 嗜中性粒细胞减少 94.1% 60.4% 发烧（中性白细胞减少） 8.5% 1.1% 血小板减少症 9.4% 3.7%,*未使用集落刺激因子,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,CEF组的血液学不良反应高于CMF组,非血液学不良反应,CEF CMF 3-4级非血液学不良反应 ( n = 351) (n = 359)恶心 13.4% 3.1%呕吐 11.4% 4.1%腹泻 0.9% 2.2%胃炎 12.3% 1.9% 脱发 42.2% 6.7% *未使用 5羟色胺拮抗剂,Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,CEF组的非血液学不良反应高于CMF组,迟发性不良反应,CEF-120 CMF 迟发性不良反应 (n = 351) (n = 359)CHF 4 (1.1%) 1 (0.3%)AML 4 (1.1%) 1 (0.3%)ALL 1 (0.3%) 0 (0),Levine, M. N. et al. J Clin Oncol; 23:5166-5170 2005,CEF组的心脏不良反应和继发性肿瘤高于CMF组,EC和CMF的比较-比利时研究,比利时的III期临床研究,研究人群 (n = 777),E 100 mg/m2 静注 第1天 每3周*8 C 830 mg/m2 静注 第1天,C 100 mg/m2 口服 第114天 M 40 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 600 mg/m2 静注 第1、8天,Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110,E 60 mg/m2 静注 第1天 每3周*8 C 500 mg/m2 静注 第1天,三组患者特征,%,Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110,所有患者均为N+，约40%的患者N+大于4个,患者完成治疗情况,大部分患者完成预定疗程数，高剂量EC组完成全部8个疗程的人数略少于低剂量EC组。,Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110,研究结果-中位随访4年的EFS和OS,高剂量EC组的EFS和OS与CMF组没有显著差异,Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110,研究结果-中位随访4年的EFS和OS,高剂量EC组的EFS和OS显著优于低剂量EC组: 证实了表柔比星的剂量效应关系。,Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110,中位随访4年-不良反应,Martine J Piccart, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3103-3110,EC组的呕吐，脱发和心脏不良反应高于CMF组,总结,对于HER2/TOP2A过表达患者，CEF显著优于CMF，而对于无HER2/TOP2A过表达患者，两者无显著差异。 EC与CMF无显著差异。,问题2：AC方案是否已淘汰？,AC和AC-T的比较,CALGB 9344：10年随访结果,Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2007;357:1496-506.,对于HER2+的患者AC-T的DFS和OS优于AC，而对于HER2阴性的患者两者没有显著性差异。,CALGB 9344：10年随访结果,Daniel F. Hayes, et al. N Engl J Med 2007;357:1496-506.,对于ER-的患者AC-T的DFS和OS优于AC，而对于ER+的患者两者没有显著性差异。,总结,对于HER2+患者，AC-T显著优于AC，而对于HER2-患者，两者无显著性差异。 对于ER-患者，AC-T显著优于AC，而对于ER+患者，两者无显著性差异,问题3：密集方案是否优于常规方案？,密集剂量AC-T和常规AC-T的比较-CALGB 9741,密集剂量AC-T： 2周 vs 3周,DFS by Dose Density (Q2 vs Q3) 11/30/2005,q2wk,q3wk,Disease-free survival,Q2 n = 988 Events = 230 p = 0.012 Q3 n = 984 Events = 278,2周密集AC-T方案的DFS优于常规3周AC-T方案,OS by Dose Density (Q2 vs Q3) 11/30/2005,q2wk,q3wk,Overall survival,Q2 n = 988 Events = 168 p = 0.049 Q3 n = 984 Events = 202,2周密集AC-T方案的OS优于常规3周AC-T方案,DFS by ER status & dose density (Exploratory Analysis) 11/30/2005,Disease-free survival,ER+ q3wk,ER- q3wk,ER- q2wk,ER+ q2wk,ER + Q2 n = 636 Events = 126 ER - Q2 n = 336 Events = 99 ER +Q3 n = 639 Events = 133 ER - Q3 n = 327 Events = 127,p =0.014,对于ER+患者，2周密集AC-T方案的DFS与常规3周AC-T方案无差异,OS by ER status & dose density (Exploratory Analysis) 11/30/2005,ER+ q3wk,ER- q3wk,ER- q2wk,Overall survival,ER+ q2wk,ER +Q2 n = 636 Events = 81 ER - Q2 n = 336 Events = 83 ER +Q3 n = 639 Events = 92 ER - Q3 n = 327 Events = 105,p = NS,p =0.039,对于ER+患者，2周密集AC-T方案的OS与常规3周AC-T方案无差异,密集剂量EC vs CEF,密集剂量EC,随 机 化,C 75 mg/m2 口服 第114天 E 60 mg/m2 静注 第1、8天 每4周*6 F 500 mg/m2 静注 第1、8天,E 120 mg/m2 静注 第1天 每2周*6 C 830 mg/m2 静注 第1天,