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肿瘤标志物的正确解读与应用,曹邦伟 首都医科大学附属北京友谊医院 肿瘤科,那些离我们而去的记忆,阿桑:34岁;傅彪:42岁;罗京:48岁;梅艳芳:40岁;Steve Jobs:56岁。,恶性肿瘤的诊断,金标准之一:组织病理学或者细胞学确定。 金标准之二:原发性肝癌临床诊断标准:影像学+AFP+并能排除妊娠、 活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤及转移性肝癌。例外:脑部原发肿瘤的放疗。,肿瘤标志物-Tumor Markers,肿瘤标志物的概念:肿瘤标志物通常是指由肿瘤细胞合成、释放或者是机体受肿瘤刺激而产生的物质,一般分两类:特异性标志物与辅助性标志物。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中,能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。 延伸概念:肿瘤个体化治疗的肿瘤标志物。,肿瘤标志物-TMs临床分类,肿瘤标志物的临床性分类: 一类称之为特异性肿瘤标志物,即只有患某种特定肿瘤时,它才会显著升高; 另一类称为辅助性肿瘤标志物,它在正常情况下也可由某种正常组织产生,但在类似组织发生肿瘤时,其含量会急剧升高; 但:检测肿瘤的灵敏度和特异性往往不尽人意,遗憾的是,目前临床上普遍检测的肿瘤标志物大多属于第二类。,TMs-理想与现实的差距,理想中的肿瘤标志物,TMs-理想与现实的差距,现实中的肿瘤标志物,TMs-能为我们做什么?,肿瘤标志物的临床应用: 作为高危人群的早期筛查;对高危个体提出预警,以便其较早地接受进一步检查; 对确诊患者的肿瘤恶性程度进行评价、疗效观察和预后分析(肿瘤复发与转移的监控); 对于大多数肿瘤的确诊,目前尚不能单纯依赖肿瘤标志物的检测。,肿瘤标志物的分类:,胚胎源性类 含糖物质类 酶类 激素类 其他蛋白质类 肿瘤靶向治疗的分子标记物,肿瘤标志物按照其本身的生物化学特性可分为:,胚胎源性类:AFP(alpha-Fetoproteins),一般健康人血浆的AFP浓度低于25ug/L;原发性肝癌患者血清中存在大量AFP,在临床症状出现前8个月就可检测出; 胆管细胞癌、睾丸癌、畸胎瘤、胃癌、胰腺癌等患血清AFP也可以升高;某些非恶性病变,如病毒性肝炎、肝硬化、传染性单核细胞增多症、酒精性肝炎等血清AFP水平也可升高; AFP持续性弱阳性与肝癌之关系:正常人连续弱阳性者1年内肝癌发生率12.9%,弱阳性患者同时伴有肝硬变及慢性肝炎时,肝癌的危险性更大。 AFP对原发性肝癌的诊断率随年龄增加而逐渐下降;血清AFP阴性不能完全否定继发性肝癌(即肝转移性癌);,胚胎源性类:AFP(alpha-Fetoproteins),局限性:对原发性肝癌的敏感性只有70左右;对转移性肝癌的诊断效果就更差;对AFP指标阴性,临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测; 预后判断:原发性肝癌若AFP及胆红素同时明显升高,病人存活期很短;在治疗过程中,如AFP含量保持在术后水平,示病情稳定;下降示病情好转,持续不降说明疗效不佳。,CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高,出生后血清中含量已很低; CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原,分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器如胃肠道、呼吸道、泌尿道等; 原发性结肠癌,患者CEA升高者占45-90%,胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、和泌尿系肿瘤,阳性率50-70%;,胚胎源性类:CEA (carcino-embryonic antigen ),CEA的局限性: 只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高,也不只局限于某一类肿瘤,因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助; CEA具有较高的假阳性和假阴性,并不适合用于肿瘤的普查;,胚胎源性类:CEA (carcino-embryonic antigen ),CEA对于预后的判断: 术前CEA水平正常的患者分期较早,术后不易复发; 若术前CEA已升高者,则大多数已有血管、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移,预后往往较差; 术后若肿瘤有转移或复发者,在临床症状出现2-13个月前,CEA就有可能开始升高,CEA浓度变化随病情进展而升高。,胚胎源性类:CEA (carcino-embryonic antigen ),CEA升高的良性疾病: 有10%的良性肿瘤以及内胚层组织重症疾病,CEA也有部分升高,但远低于恶性肿瘤,一般小于20ug/L;吸烟也可能导致CEA升高; 吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉、酒精性肝硬变病人。,胚胎源性类:CEA (carcino-embryonic antigen ),含糖物质类:CA125 (Carbohydrate antigen 125),CA125是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物;并在卵巢透明细胞癌、输卵管癌患者中CA125含量也可明显升高; 动态观察血清CA125有助于卵巢癌的预后评价和治疗监控;当卵巢癌复发时,在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高。尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常值; CA125血清浓度轻微升高还见于1%健康妇女,3-6%良性卵巢疾患或非肿瘤患者,孕期的前3个月、行经期、子宫内膜异位症、子宫纤维变性、肝病、胸腹膜和心包感染等,也可见到其稍有升高。,含糖物质类: CA15-3 (Carbohydrate antigen 15-3),CA15-3存在于多种腺癌内,如乳腺癌、肺癌、肺腺癌及卵巢癌等,是检测乳腺癌较重要的抗原; 30-50%的乳腺癌患者CA15-3明显升高;60-80%的进展期乳腺癌病人的CA15-3血清水平高于正常值; CA15-3通常可用于判断乳腺癌进展与转移;因其含量的变化与治疗结果密切相关,因此也可用于监测治疗效果,它也是检测乳腺癌患者术后复发的最佳指标;,CA15-3的局限性: 原发性和转移性乳腺癌都可能有CA15-3的升高,故不能用于乳腺癌的早期诊断; 胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、宫颈癌中也可见到CA15-3的升高; 5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可见有CA15-3的升高;,含糖物质类: CA15-3 (Carbohydrate antigen 15-3),CA199是到目前为止对胰腺癌敏感性最高的标志物;胰腺癌患者85-95%为阳性;肿瘤切除后CA199浓度会降低,如再次上升则可表示复发; 结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高,如同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率; 在良性疾患如胰腺炎和黄疸时,CA199浓度也可一过性增高,但其浓度多低于120ku/L,须加以鉴别;,含糖物质类: CA199 (Carbohydrate antigen 199),含糖物质类: CA50 (Carbohydrate antigen 50),特异性不高,一般认为CA50是可以提示胰腺癌和结直肠癌的标志物, 是一种普遍的肿瘤标志相关抗原,而不是特指某个器官的肿瘤标志物。所以在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率; 对于胰腺癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤的诊断有较高价值; 在胰腺炎、结肠炎和肺炎时,CA50也会升高,并随炎症消除而下降。,含糖物质类:CA72-4 (Carbohydrate antigen 72-4),是一种肿瘤相关糖蛋白抗原,80%以上的人腺癌细胞膜上检出CA72-4,而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原表达; 恶性肿瘤阳性率分别为:胃肠道癌40%、肺癌36%、卵巢癌24%、其检测结果与CEA具有互补作用; 正常人和良性胃肠道疾病患者的阳性率分别可达3.5%和6.7%;,酶及同工酶类肿瘤标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物: 特异性酶:即仅在特定组织中合成,发生肿瘤时由于损伤或增生使其酶释放增加,如前列腺特异性抗原等; 非特异性酶:即在多个组织中均有合成,但由于肿瘤细胞代谢异常使其大量释放到血液中; 肿瘤通过压迫和浸润使酶的灭活和排泄障碍。,体检中与肿瘤相关的常见异常-TMs,常见酶类肿瘤标志物:,酶类标志物:前列腺特异性抗原 PSA(Prostate Specific Antigen ),PSA属于器官特异性抗原,不具备肿瘤特异性;PSA阳性临界值为大于10ug/L,此时前列腺癌的诊断特异性达90-97%; 50岁以上男性的普查指标; 在正常男性PSA值在4-10ug/L之间时,前列腺癌和良性前列腺疾病间有很大的重叠,这个范围称为诊断灰色区域; 血清PSA除了早期发现前列腺癌,还可用于治疗后的监控; 增高时的后继检查:定期监测浓度,必要时与肛门指诊、全身骨扫描检查。,酶类标志物:神经元特异性烯醇化酶 NSE(Neuron-specific enolase),是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的标记物;尤其对于小细胞肺癌是相对特异性、灵敏度较高的肿瘤标志物; 作为精原细胞瘤的肿瘤标记,68.7%的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSE水平可见升高; NSE水平与疗效之间有良好的相关性,可用于动态观察小细胞肺癌的治疗效果 ;,激素类标志物:降钙素CT(calcitonin),甲状腺髓样癌患者的CT会升高,因为降钙素的半衰期较短,所以降钙素可作为观察临床疗效的标志物; 肺癌、胃肠道癌、乳腺癌以及嗜落细胞瘤患者可因高血钙或异位分泌而使血清CT增加,肝癌和肝硬化患者也可偶尔出现血清CT增高; 肺小细胞癌可产生多种激素,其中包括降钙素,血清降钙素水平与肺小细胞癌病活动程度有一定正相关性; 增高时的后继检查: 定期监测浓度,必要时做颈部(甲状腺)彩超及胸部CT检查。,定义:是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。含145个氨基酸,分子量45kD,半衰期12-20小时。HCG由和两个亚基组成,亚基也是其它激素如卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和促甲状腺素(TSH)的组成部分,亚基仅存在于HCG中。,激素类标志物:人绒毛促性腺激素HCG(Human chorionic gonadotropin),激素类标志物:人绒毛促性腺激素HCG(Human chorionic gonadotropin),HCG是由胎盘滋养层细胞所分泌的一种糖蛋白激素,在正常妊娠妇女血中可以测出HCG升高; 在绒癌、恶性葡萄胎,以及其他如子宫内膜异位症、卵巢囊肿、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌等HCG也会升高: 良性葡萄胎、恶性葡萄胎、绒癌治疗前HCG均增高,其升高顺序为:绒癌恶性葡萄胎良性葡萄胎; 非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤-HCG也有升高; 由于-HCG无法穿过血脑屏障,所以一旦脑脊液中出现-HCG,并且和血清中-HCG的比例超过1:60,常预示出现脑转移。,SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物,其中子宫颈癌阳性率较高。,蛋白类标志物: 鳞状细胞癌抗原 SCC (squamous cell carcinoma antigen),蛋白类标志物: 鳞状细胞癌抗原 SCC (squamous cell carcinoma antigen),是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白,存在于鳞状细胞癌的胞浆内,是一种较好的鳞癌肿瘤标志物; 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人,其血清SCC也可出现非特异性升高; SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物,其中子宫颈癌阳性率较高; SCC在小细胞肺癌中并不升高,而在肺鳞癌中常出现异常升高;食管鳞癌中SCC也可以升高; 增高时的后继检查: 定期监测浓度,必要时子宫及附件彩超检查及胸片。,临床应用: 早期肿瘤SCC很少升高,不适用于肿瘤的普查; SCC在血液中的半衰期仅为数十分钟,根治性肿瘤切除后,术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平;姑息性切除术后,SCC水平可暂时性下降,但多数仍高于正常; 连续动态检测SCC水平可以作为一项监测肺、宫颈及食管鳞癌疗效,尤其是检测手术疗效的敏感指标。,蛋白类标志物: 鳞状细胞癌抗原 SCC (squamous cell carcinoma antigen),其他蛋白类标志物,蛋白类肿瘤标志物是最早发现的肿瘤标志物类型; 常见的标识物如:微球蛋白、免疫球蛋白等均属于此类; 一般来讲这类标志物特异性较差,但检测方法相对比较容易,故一般作为常规检测项目;,
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