严重肺部感染诊治策略,肺炎的CRX,肺炎损害的靶结构,终末气道、肺泡腔及肺间质等在内的肺实质炎症,肺部感染的特点,肺部感染是临床最常见的感染性疾病呼吸道感染的发病率和病死率居高不下肺炎居死亡最常见原因的第6 位占各种医院感染死亡原因的首位,肺炎发生率和病死率升高的原因,病原体变迁 易感人群结构改变（老年化、免疫抑制剂、合并慢性疾病、大手术等)、院内感染增加 病原学诊断困难 抗生素不合理使用致细菌耐药性增加 人口贫困化,肺炎的分类,*社区获得性感染可通过社区内(医院以外的环境)接触获得医院获得性感染(院内感染)是指医院内获得的感染，常由医院环境中生存的、已知的特定致病菌所致,肺炎的发生机制,宿主防御功能降低时，细菌通过直接扩散、血源性播散进入，引起肺炎。,细菌进入呼吸道的过程,直接扩散：例如咽喉部的正常菌群可直接扩散至肺部，肺炎链球菌可通过此方式引起肺炎 血源性播散：例如皮肤正常菌群可通过静脉导管进入血循环，表葡菌可通过此方式引发全身感染,VAP的内源性吸入机制,健康人：4570%睡眠时口咽分泌物微量吸入 MV若伴有意识障碍、术后状态、鼻饲可高达90% 气管导管不能预防，并削弱咽下反射及上气道过滤防御机能 高容低压气囊，可减少黏膜损伤和误吸率，但存在隐性渗漏 声门下腔隙容量：气管切开515ml；经鼻气管插管26ml；定植菌，菌量1081010cfu/ml，是VAP的细菌储存库,VAP的外源性吸入机制,呼吸机回路管道：细菌定植来自呼吸道定植菌的逆行扩散 频繁的更换管道（24-48h）增加污染机会 合理管道更换：7天一次为宜 病房空气、呼吸机及气路管道、湿化器、串联雾化器和吸痰管等：消毒不严格，通过气溶胶吸入或直接进入并定植于下呼吸道 呼吸机气路管道的冷凝液是高污染物质，反流进入湿化器储水罐或直接流入下呼吸道,重症肺炎（CAP）,意识障碍 呼吸频率 30 次/分 PaO2 60mmHg、PaO2/FiO2 300，需行机械通气 血压 90/60 mmHg 胸片示双侧或多肺叶受累或入院48h内病变扩大50% 尿量20ml/h，或80ml/4h，或急性肾衰需透析,多变量分析筛选出的与病死率相关的独立危险因素研究,0.0001,4.71,无效初始治疗,0.019,2.63,菌血症,0.016,2.85,休克,0.0007,3.09,严重基础疾病,p 值,相对危险度,变量,Leroy O. Intensive Care Med 1995; 21:24-31,重症肺炎病死率相关的独立危险因素,感染的初始治疗与死亡率,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.,HAP VAP,欧洲CAP住院患者各种病原菌的发病率,Mark Woodhead, CAP Guidelines-An International Comparison, Chest 1998; 113:183s-187s,肺炎病原菌的分布频率（N4543）,Chest 2005; 128:3854,中国的CAP流行病学,2003.12-2004.11我国社区获得性肺炎患者的病原体检测结果1,N=126,N=63,N=56,N=40,N=62,刘又宁等。中华结核和呼吸杂志。2006;29(l):3-8.,阳性率(%),自2003-2004 我国7个城市12个研究中心，对665例CAP患者病原体监测,ICU-HAP最常见的病原菌,铜绿假单胞菌 肠杆菌属 肺炎克雷伯菌 不动杆菌属 金黄色葡萄球菌 嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP发病时间与病原菌的关系,早发 (5d)晚发 ( 5-30d),国内HAP的病原菌谱,荟萃分析，全国19901998年，6062株菌,制定适当治疗方案的要素,微生物学资料 （体内外敏感性的差别）单药治疗和联合治疗剂量和用药频率与疗程穿透性时机毒性产生耐药性的危险既往抗生素应用史,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,重症肺部感染的流行病学要点,HAP、VAP和HCAP常见需氧G-杆菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌、不动杆菌属，或G+球菌如金黄色葡萄球菌，多为MRSA，由厌氧菌所致VAP少见 军团菌发病率变化较大 免疫功能正常病人，真菌和病毒感染并不常见 病人群体、医院和ICU类型不同，MDR发生率不同。 MDR病原体多从病情严重、有基础疾病、有发生HCAP危险因素、晚发性HAP和VAP的病人中分离得到,经验性治疗,尽早的、适当的抗菌治疗可以降低病死率 选用适当的足够覆盖病原菌的抗生素 重症肺炎需要“重锤猛击” 经验性治疗需要考虑：当地病原菌流行病学资料MDR的危险因素,HAP-MDR的危险因素,既往90天内曾经使用过抗菌药物 住院时间为5天或更长 社区或其他医疗机构中抗生素耐药频率高 免疫抑制性疾病和/或免疫抑制剂治疗,ATS. Am J Respir Care Med 2005;171:388,降阶梯治疗的抗生素选择,重症HAP免疫低下并发HAP先期已接受抗生素治疗机械通气大于1周的VAP可能产ESBLs菌株感染,（应用碳青霉烯类抗菌素的指征）,经验性治疗HAP指南1,HAP: 医院获得性肺炎; VAP: 呼吸机相关性肺炎; HCAP: 医护相关性肺炎 * 如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,抗生素对耐药菌的选择作用,第三代头孢菌素 耐万古霉素的肠球菌（VRE） 产ESBL的克雷白菌、大肠埃希菌 耐-内酰胺类的大肠杆菌、不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐喹诺酮革兰阴性杆菌（铜绿假单孢菌）,Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.,临床主要的耐药细菌,革兰阳性球菌 葡萄球菌：MRSA，VISA 肺炎链球菌：PNSSP （PRSA，PISP） 肠球菌：VRE 革兰阴性杆菌 肠杆菌科细菌如大肠、肺杆：ESBLs，AmpC 糖非发酵菌如绿脓、不动： 耐碳青霉烯类 泛耐药,HAP病原体的目标治疗 A,对铜绿假单孢菌肺炎，推荐采用联合治疗（单药治疗耐药发生率很高），虽然联合治疗不一定能预防耐药发生，但联合治疗主要是为了避免不合理以及无效治疗 不动杆菌属肺炎，最有效的药物是碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素。目前还没有资料表明联合治疗可以改善临床结果,2005,ATS,HAP病原体的目标治疗 B,对于ESBL（+）的肠杆菌科，应该避免单一使用三代头孢，最有效的药物是碳青霉烯类。（II类证据） 对于MDR G菌肺炎，可以考虑吸入氨基糖甙类或多粘菌素，尤其是对全身用药无改善者（II类证据）。（有关这种治疗还需要更多的研究）,铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择,青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉维酸 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素,泛耐药铜绿假单胞菌感染治疗策略,常见感染 VAP 术后腹腔感染 ICU重症患者 治疗 多粘菌素B、E：肾毒性、神经系统不良反应 下述抗菌药大剂量联合？ 头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦 磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平 新药研发？ 联合丙球、胸腺肽,不动杆菌感染的抗菌药物选择,青霉素类： 哌拉西林 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟 含酶抑制剂：头孢哌酮-舒巴坦 氨苄西林-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南，等 氟喹诺酮类：环丙沙星 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素,泛耐药不动杆菌感染的治疗策略,常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿 不同之处 四环素类，如多西环素、米诺环素有一定作用 甘氨酰环素类药物：替加环素比四环素类强,嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗,复方磺胺甲噁唑（SMZco） 内酰胺酶抑制剂合剂 头孢哌酮-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 哌拉西林-三唑巴坦 环丙沙星 阿米卡星（敏感率低）,常见革兰阳性菌,金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肠球菌 肺炎链球菌 -溶血性链球菌 草绿色链球菌,金黄色葡萄球菌肺炎,ICU与MRSA,美国医院感染监测系统报告： 金葡菌是肺炎最常见病原菌（17%、1992-1998） 金葡菌是血液感染第二位最常见病原菌（12%） MRSA分离率高（53.5%、1999） 与前5年（1994-1998）相比，升高了40%,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22 李毅, 等. ICU细菌耐药性监测. 北京医学, 2002;24(1):3-5,北京协和医院：MRSA高达87%,1. 摘自CDC. Available at: http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.,MRSA基本特点,金黄色葡萄球菌（SA）通常寄居在皮肤或鼻腔（25%-30%）1 医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1 MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1 MRSA传播是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1,MRSA的抗生素选择,明确的MRSA肺炎目标治疗 首选糖肽类抗生素（替考拉宁或万古霉素） 疑似MRSA的经验治疗 取决于当地MRSA分离率和病情的轻重 ICU中MRSA分离率高达50%以上 怀疑MRSA，大多经验性使用糖肽类抗生素,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,临床选择,万古霉素血培养+、凝固酶阴性葡萄球菌血清浓度高、红人综合征、肾毒性 替考拉宁金葡菌、肠球菌肺组织浓度高 利奈唑胺上皮衬液浓度高、中枢感染,重症肺部感染的临床微生物学策略,定量培养对诊断HAP具有较好的敏感性和特异性 保护性标本刷（PSB ）103cfu/ml 肺泡灌洗液(BAL)104cfu/ml 达到两个目的 明确新出现的症候是否为肺炎 肺炎的病原学诊断,指南推荐的HAP短程治疗,初期经验性治疗，应尽量缩短疗程 致病菌不是铜绿假单胞菌，而且治疗反应良好，可以从1421天缩短至7天以内（I类证据） 短疗程策略的优势减少抗生素对病原菌的选择性压力减少患者经济负担和住院时间,