风湿性疾病的肾损害,大庆油田总医院肾内科 姜国红,肾脏血供丰富，每分钟约有10001200ml血液流经肾脏，肾脏亦是最容易遭受免疫损伤的内脏器管之一，因此许多风湿免疫性疾病会累及肾脏，临床引起水肿、高血压、蛋白尿、血尿直至肾功能衰竭，是导致这类疾病患者死亡的主要原因之一。,肾脏损伤的可能原因,血管炎 循环及原位免疫复合物 药物,蛋白尿形成机制,(一)肾小球滤过膜机械屏障破坏,生理状态下，肾小球机械屏障保证 分子直径1.8nm， 自由滤过 分子直径1.8-4.2nm，选择性滤过 分子直径4.2nm，不能滤过,蛋白尿形成机制,(二)肾小球滤过膜电荷屏障破坏,1. 足突表面糖蛋白（负电荷） 2. 肾小球基底膜（负电荷） 3. 内皮细胞窗孔表面糖蛋白(负电荷) 生理状况下，直径3.6nm的白蛋白分子因带负电荷不能滤过，当滤过膜电荷屏障破坏时则可自由通过。,一、狼疮性肾炎（LN）,狼疮性肾炎的临床特征,不同年龄段狼疮肾脏受累的发病率,LN的临床表现,狼疮性肾炎的病理分型,1974年分型、1982年WHO肾脏病理学分类标准、2003年ISN/RPS分类标准。,LN病理分型(WHO,1974),型 正常肾小球（LM，EM，IF） 型 单纯系膜病变 a 光镜系膜正常, EM，IF可见系膜区致密物沉积 b 系膜细胞增殖, EM，IF可见系膜区致密物沉积 型 局灶增生性肾小球肾炎(50%) 型 弥漫增生性肾小球肾炎(50%) 型 膜性肾小球肾炎,LN病理分型(WHO,1982),型 正常肾小球 a 正常 b 光镜正常，EM，IF见免疫复合物沉积 型 单纯系膜改变(系膜病变) a 系膜增宽和/或少量细胞增生(+) b 中度细胞增殖(+) 型 局灶节段性肾小球肾炎(轻、中度系膜病变) a 活动性坏死性病变 b 活动性及硬化性病变 c 硬化性病变,型 弥漫性肾小球肾炎(严重的系膜、内皮、系膜毛细血管增殖和/或扩张，内皮下沉积、不规则的系膜区沉积及大量内皮下沉积) a 无系膜病变 b 活动性坏死 c 活动性和坏死性病变 d 硬化病变 型 弥漫膜性肾炎 a 单纯膜性肾炎 b 伴有型病变(a或b) c 伴有型病变(a-c) d 伴有型病变(a-d) 型 进展性硬化性肾炎,LN病理分型(WHO,1982),LN病理分型(ISN/RPS,2003),型 轻微病变LN 光镜正常，IF见系膜免疫复合物沉积 型 系膜增殖性LN 光镜下可见单纯系膜细胞增生和/或基质增宽伴系膜免疫复合物沉积。 IF、EM可见内皮下、上皮下少量免疫复合物沉积，光镜下不可见。 型 局灶性LN 局灶(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，局灶内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变。 (A) 活动性病变：局灶增生性肾炎 (A/C)活动性及慢性病变：局灶增生硬化性肾炎 (C) 慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：局灶硬化性肾炎,型 弥漫性LN 弥漫(50%肾小球）活动性或非活动性，节段性或全球性，毛细血管 内或毛细血管外增生性肾炎，弥漫内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变。可分为弥漫节段性(-S)(50%肾小球，受累小球呈节段 性病变)和弥漫全球性(-G)(50%肾小球，受累小球呈全球性病变) ,节段性指肾小球病变不超过毛细血管袢50%。本型还包括弥漫白金耳 样结构而无细胞增殖及基质增生。 -S(A) 活动性病变：弥漫节段增生性肾炎 -G(A) 活动性病变：弥漫全球增生性肾炎 -S(A/C) 活动性及慢性病变：弥漫节段增生硬化性肾炎 -G(A/C) 活动性及慢性病变：弥漫全球增生硬化性肾炎 -S(C) 慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫节段硬化性肾炎 -G(C) 慢性非活动性病变伴肾小球疤痕形成：弥漫全球硬化性肾炎 型 膜性LN LM、IF、EM 可见节段性或全球性上皮下免疫复合物沉积，伴或不伴 系膜改变 型合并或型应同时诊断 型可表现为进展性硬化 型 进展性硬化性LN (90%肾小球全球硬化无残余功能),LN病理分型(ISN/RPS,2003),活动性及慢性肾小球病变,活动性病变：毛细血管内细胞增生，伴或不伴白细胞浸润 核碎裂 纤维素样坏死 毛细血管基底膜破裂 新月体（细胞性，细胞纤维性） 光镜可见内皮下免疫复合物沉积（白金耳） 纤维素样血栓 慢性病变： 肾小球硬化（节段性，全球性） 球囊粘连 纤维新月体,LN 型（PAS）,LN (A)型（PASM）,LN (A)型（PASM）,LN -G(A)型（PASM）,LN -S(A)型（PAS）,LN -G(A/C)型（PAS）,LN -G(A/C)型（PAS）,LN -G(A)型（PASM）,LN 型（PASM）,型LN（膜性PASM，400）,LN +(A/C)型（PASM）,LN 型（PASM）,SLE血栓性微血管病（PASM）,LN的免疫荧光表现：多种免疫球蛋白和补体呈“满堂亮”现象,细胞性 纤维细胞性 纤维性,三种类型的新月体,LN的组织学特点,人口统计学 黑种人 男性 临床和实验室检查 无法达到或明显延迟达到（如：大于3个月）肾病缓解状态 狼疮性肾炎多次复发感染 肾功能不全 贫血（如：HCT26） 肾脏病理学 膜性和增生性肾小球肾炎的混合 增生性肾小球肾炎（局灶性或弥漫性）伴有纤维蛋白样坏死和/或新月体形成 高活动性指数 中、高度慢性指标（尤其是管状萎缩和/或间质纤维化） 合并有活动性组织学特点,预后不良的狼疮性肾炎的特点,SLE-ESRD发病率的变化情况,系统性红斑狼疮终末期肾病发病率的变化情况（续）,LN，微血栓形成 LN，苏木素小体形成 Masson，400 HE ，400,ESRD后SLE的活动情况,综合上表，症状发生率：关节炎89.511.4降至24.8 22.4；皮疹72.520.9降至21.319.5；浆膜炎52.513.4降至26.07.1%,注：SLEDAISLE疾病活动指数,ESRD后SLE的活动情况（续）,ESRD后SLE的活动度下降的原因,大部分临床研究表明，随着氮质血症的出现，ds-DNA抗体水平下降，补体水平上升，SLE的肾外表现显著减少，疾病进入静止期 可能原因 尿毒症导致机体免疫功能失活 血液透析时，免疫复合物被清除 疾病的自然进程,SLE进展至ESRD后Th1/Th2的变化情况,SLE是体液Th2介导的自身免疫应答，Th细胞分化时偏向Th2，ESRD后Th1/Th2的比例恢复正常，这或许是临床表现减轻的原因之一。,SLE-ESRD的透析治疗,End-stage renal disease in lupus,需要透析是否意味肾功能不可逆转？,除了急性肾衰竭以外，10-28%的进行性肾功能衰竭而需要透析的LN患者的肾功能可以恢复，而不再需要透析 这种情况主要发生于进展迅速的LN及肾活检示增高的活动指数；但是对于长期存在肾脏病以及活检示慢性指数增高的患者即使积极治疗，也鲜见肾功能部分恢复,SLE患者透析后是否需要继续免疫抑制剂治疗？,临床研究显示，开始透析后SLE活动度的下降，继续使用小剂量的强的松或其它免疫抑制剂，会增加死亡率而没有临床益处； 与未用免疫抑制剂的对照组相比，接受长期激素治疗的透析患者营养状况差、血浆白蛋白低、低体重指数、CRP升高等； 大多数SLE患者是适合进行肾移植的，对于这些患者只要可能，完全停止激素和其它免疫抑制剂都是合理的，以预防移植后继续应用免疫抑制剂导致的死亡。,何时开始透析？,狼疮患者肾脏替代治疗的指征与其他原因导致的尿毒症患者相似 如果氮质血症不断进展，对于大剂量免疫抑制剂没有反应，肾活检显示肾小球硬化和慢性指数增高，这时需要逐渐减少免疫抑制剂的用量，准备开始透析； 通常，SLE患者要等相对较长的时间才能有合适的肾脏供体，这段时间需要进行透析治疗。,透析对SLE疾病活动的影响,Nossent等观察了HD(n=320)和CAPD(n=23)透析前后SLE活动分数，透析后49%下降，42%不变，9%上升，两种透析方式间无差异。,透析对SLE疾病活动的影响（续）,一项研究对59名SLE患者随访，从透析开始平均随访6.5年 结果：45的患者在开始透析时处于非活动期；透析开始时，有35.6处于临床活动期，透析后第一年增至 55.4，然后逐渐回落，第五年6.5；第十年为0 在透析过程中，血清学活动指标 (ANA、anti-dsDNA、 CH50、C3中有2项或更多异常)下降，第一年78.6，第五年 29.0，第十年 22.2 需要激素治疗的患者的比例也同样下降，第一年67.9 ，第五年 12.9 ，第十年 5.6 ,SLE-ESRD患者HD的存活情况,SLE-ESRD患者HD的存活情况（续）,没有对照组的研究中，总体存活率78.711.5 有对照组的研究中，存活率65.05.5，对照组75.117.9 综合所有数据，SLEESRD患者的平均透析存活率为73.412.1 感染是许多SLE患者死亡的原因之一 结论：SLE-ESRD透析患者的总体存活率与非糖尿病ESRD透析患者类似,尽管少数患者在透析过程中保持着疾病活动，临床状况较差，大部分SLE患者对HD耐受性好 对于aPL阳性的患者推荐给予小剂量的阿司匹林，以减少形成血管通路血栓的危险性 EPO的剂量要足，通常SLE患者比非SLE需要更高的剂量，才能理想的纠正贫血,腹膜透析,资料较少，有报道腹膜透析者的预后差于非狼疮者，腹膜炎发生率升高 接受过积极的免疫抑制剂治疗和在开始腹透时使用激素者，比非-SLE患者更容易发生感染，存活率降低 SLE可以导致免疫介导的浆膜炎，为硬化包裹性腹膜炎的易感因素 腹膜透析适应于SLE不活动、不需要激素治疗的患者,SLE-ESRD患者的肾脏移植,End-stage renal disease in lupus,何时开始移植？,大部分SLE-ESRD患者适合进行肾移植，在有激素相关副反应者推荐在移植前经历6-12月的洗脱期，以预防移植后发生免疫抑制剂相关的死亡 ESRD快速进展者，在移植前要等待至少3个月，以评价肾功能是否可以恢复 其它患者应尽快进行移植，在大多数移植中心，血清学指标的静止是移植的重要（不是绝对的）标准 保守的观点认为要在狼疮活动控制的情况下进行移植，但也有研究发现，在活动和非活动期进行肾移植的预后间没有差异,移植后患者的存活情况,1975年，美国肾脏移植登记机构报道：肾移植在SLE和其它ESRD患者间有着类似的成功率。在2年的随访期内，56例SLE肾移植中移植物存活率为55，与同中心同时期的其它移植患者相当。但是在这一相对较短的随访期内，有1/3的SLE患者死亡 随着新的免疫抑制剂的出现以及对该病自然病程的深入理解，近年来这一情况已得到改善。,移植肾和患者的存活率,移植肾和患者的存活率（续）,Sumrani等发现急性排斥反应的发生率在 SLE、DM、ADPKD及其它原因间没有差异 Krishnan等使用Cox回归分析，发现138例SLE和125例非SLE患者肾移植后，1年移植肾存活率间没有差异 Verdejo等的前瞻性研究显示：移植肾功能延迟恢复，以及急性排斥事件，使用硫唑嘌呤代替MMF作移植后的免疫抑制剂与移植肾存活率低相关 狼疮患者的活体供肾的预后稍好于尸体供肾，在服用包括CsA的药物时，与对照组预后类似，但是仅服用AZA组预后较差,肾移植后SLE患者死亡的原因,移植前后大剂量免疫抑制剂治疗使感染危险度增加 许多SLE患者有高血压、低蛋白血症、高脂血症、高同型胱氨酸血症，因此移植后心血管疾病发生率增加，这是移植后死亡的主要原因 接受长期激素治疗者，会发生骨质疏松、糖尿病等，移植前免疫抑制长期给药者发