肝素在妇产科的应用探讨,河南省妇幼保健院 郑州大学第三附属医院 胡孟彩,郑州大学第三附属医院,肝素作为抗凝剂在临床应用已有 60余年的历史 ，肝素具有抗炎、消肿、降血脂、抑制癌细胞增殖与转移及降肝酶、降胆酸等作用 。 目前 ，肝素在产科领域中的应用也越来越受到重视 。,郑州大学第三附属医院,其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响，其作用可通过几个方面： 抑制凝血致活酶的形成及作用，从而妨碍凝血酶原变为凝血酶； 在较高浓度时尚有抗凝血酶作用，使纤维蛋白原不能变为纤维蛋白； 能阻止血小板的凝集和破坏等。,郑州大学第三附属医院,肝素本身还能抑制许多激素或细胞因子与其相应的受体结合，减轻外周血管的阻力； 抗凝、抗血栓机制及补充内源性肝素的不足，解除由于缺氧引起的血管痉挛； 抗肾素活 性作用松弛子宫血管平滑肌细胞，增强胎儿血液循环；,郑州大学第三附属医院,低分子肝素（LMWH）,临床应用较多的LMWH，是肝素经化学或酶法解聚而得，其药理学和药代动力学特性优于肝素。 与肝素比较，有更好的量效关系，它的抗凝作用应测定抗Xa活 性，而非活化部分凝血激酶时间。 LMWH主要经肾排出，较少诱导血小板减少，能缩短优球蛋白溶解时间，有助血栓溶解，大鼠试验还证明其使骨骼Ca丢失比肝素轻。,郑州大学第三附属医院,LMWH在妊娠妇女中的应用,复发性流产 先兆子痫 妊娠期胆汁淤积综合征 死胎 妊娠合并心脏病 妊娠合并系统性红斑狼疮 胎儿宫内发育迟缓,郑州大学第三附属医院,凝血功能障碍与肝素,产科引起DIC的常见病因 产后出血凝血因子丢失 羊水栓塞促凝物质入血 死胎 胎盘早剥 妊娠期高血压疾病,郑州大学第三附属医院,产科引起DIC主要原因,1、构成DIC的基础的因素： 妊娠期凝血因子增加 血液处于高凝低纤溶状态 2、具备启动凝血系统引发DIC的条件： 某些病理情况造成胎盘、胎膜及羊水中的促凝因子进入母体血液， 临床输血学，田兆嵩主编，人民卫生出版社，2002,DIC的概念（内科学）,弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)传统定义：一般以Muller Berghdus 在1995年论述为准“DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制”,弥散性血管内凝血概念,2001年ISTH/SSC DIC 专业委员会提出：DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征。 本质：是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓-出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。,我国弥散性血管内凝血诊疗指南(2006),弥散性血管内凝血是在某些严重疾病基础上，由特定诱因引发的复杂的病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积，导致弥散性血管内微血栓形成；继之消耗性降低多种凝血因子和血小板；在凝血系统激活的同时，纤溶系统亦可激活，或因凝血启动而致纤溶激活，导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。,新概念的特点：,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤 不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节 未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,DIC的分类,非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC） 显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC 可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复 非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,易诱发DIC的原发性病症,1、感染性病症 由感染所诱发的DIC占总 发病数的30%43% 2、恶性肿瘤 发病约占DIC总发病的24% 34% 3、病理产科 发病约占DIC总发病数4%12% 4、手术及创伤 发病约占DIC总发病数的 1%15%,弥散性血管内凝血临床表现,出血倾向 休克或微循环衰竭 微血管栓塞 微血管病性溶血 原发病的临床表现,出 血,DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。 DIC出血特点；自发性、多发性出血，部位可遍及全身。,DIC特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,低血压、休克或微循环衰竭,DIC所致休克的特点有： 起病突然 出血倾向 多器官功能衰竭 顽固,微血管栓塞,因若广泛的脏器栓塞，导致多器官功能衰竭则后果严重，抢救成功机会大减。 肺微血栓表现呼吸浅快，低氧血症；肾微血栓表现为少尿；脑组织受累表现为神志模糊、嗜睡与昏迷等。,微血管病性溶血,这种微血管病性溶血的临床特点是： 多数缺乏典型急性血管内溶血的表现 进行性贫血，或血红蛋白进行性下降 红细胞破坏,DIC诊断标准,2001年全国第五届血栓与止血会议标准 一般诊断标准 1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 2、有下列2项以上临床表现： 1）多发性出血倾向； 2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克； 3）多发性微血管栓塞症状、体征； 4）抗凝治疗有效。,DIC诊断标准,3、实验室检查符合下列标准（同时有三项以上异常）： 1）PLT10010E9/L或进行性下降； 2）纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降，或4 .0g/L； 3）3P试验阳性或FDP 20mg/L或D-二聚体水平升高（性）； 4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上；,DIC诊断标准,基层医院DIC实验室诊断参考标准 同时有下列3项以上异常： 1、 PLT10010E9/L或进行性下降； 2、纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降； 3、 3P试验阳性或FDP 20mg/L； 4、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化； 5、外周血破碎红细胞比例10%； 6、红细胞沉降率10mm/h。,DIC治疗,DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性 主要治疗包括： 1、去除产生DIC的基础疾病及诱因； 2、阻断血管内凝血过程； 3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平； 4、抗纤溶治疗； 5、溶栓治疗； 6、对症及支持治疗。 近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未 获满意疗效时进行下一项治疗。,DIC治疗方案,一、治疗原发病及消除诱因 原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、发展。,DIC治疗方案,二、抗凝治疗 是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。,抗凝治疗,一）肝素：最主要的抗凝治疗药物 适应症： 1）DIC早期； 2）血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其他部位的出血倾向； 3）明显多发性栓塞现象； 4）顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不佳。,肝素 应用以低剂量静脉持续输注510 U/(kgh)为主，近年来部分学者认为超小剂量(1 8003 100 U/d)皮下注射肝素治疗DIC安全有效，并可减少出血的发生.,抗凝治疗,低分子肝素安全性和有效性明显优于普通肝素，因此可以考虑在DIC 全程（包括低凝期和纤溶亢进期）使用，虽然国内外对此尚缺乏大规模的III 期临床实验，但不少文献充分肯定了低分子肝 素的作用。,抗凝治疗,抗凝治疗,低分子肝素用法 预防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程5-10天或更长； 治疗：每日200IU/kg，分二次皮下注射，用药间隔时间8-12小时，疗程5-8天。,肝素有效指针： 1、出血停止或逐步减轻； 2、休克改善或纠正； 3、尿量明显增加 4、血小板、凝血因子恢复较慢，且受相关因子补充治疗影响，难以作为疗效检测指标评价。 肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）标准肝素。,抗凝治疗,DIC治疗方案,二、补充血小板及凝血因子 DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行。 主要制剂 1、新鲜全血：可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。在心功能允许条件下一次输血800-1500ml。为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC，可在输血同时每毫升血（其他血制品一样）加入5-10U标准肝素，并计入全天肝素治疗总量，称“肝素化血液制品输住”。,补充血小板及凝血因子,2、新鲜血浆：FFP 包含了DIC 活性期中缺乏的凝血因子和抑制因子，从而阻断凝血因子的病理性激活。当有明显DIC相关性出血或纤维蛋白原浓度小于1.0 g/L 时，可应用新鲜冰冻血浆1520 ml/kg。,补充血小板及凝血因子,3、纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2-4g，使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L以上为度。 4 、冷沉淀：当血中纤维蛋白原浓度小于0.8 g/L 或PT 超过正常对照1.5 倍时，可应用冷沉淀12 U/10 kg。,补充血小板及凝血因子,5、血小板 当血小板数小于20 109/L，或小于50 109/L 且有出血倾向时，应输注浓缩血小板12 U/10 kg。若病情未得到良好控制，应13 d 重复输注一次。,补充血小板及凝血因子,6、其他凝血因子制剂： 1）凝血酶原复合物（PCC）， 2）因子C浓缩剂，凝血因子VIII 缺乏的血友病患者适用。 3）维生素K，在亚急性和慢性DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂。,补充血小板及凝血因子,重组活化因子VII (recombinantfactor VII activated, rFVIIa) 主要用于那些对其他治疗措施效果不明显的严重出血患者。,39,郑州大学第三附属医院,补液越快越好？ 晶、胶体怎么补？ 输血及凝血因子的量与时机？ 肝素何时用？用量？检测指标？ 切除子宫的时机 休克纠正后重要脏器功能的保护,产后出血与凝血功能障碍,40,郑州大学第三附属医院,病因 子宫收缩乏力 胎盘因素,产后出血及凝血功能障碍,41,郑州大学第三附属医院,病因 软产道裂伤 凝血功能异常,产后出血及凝血功能障碍,42,郑州大学第三附属医院,处理 凝血功能异常：纠正凝血功能异常 合并DIC，按DIC处理 低血容量休克的处理：积极补充血容量纠正休克 原则：先晶体后胶体，先快后慢,产后出血及凝血功能障碍,43,郑州大学第三附属医院,诊断是否明确？ 诊断要点 子宫下段裂伤鉴别 宫缩乏力鉴别 终止妊娠时机选择 肝素应用时机 重在预防,羊水栓塞与凝血功能障碍,44,郑州大学第三附属医院,临床表现 一、分娩时或分娩后短时间内出现严重休克，伴有寒战、烦躁、咳嗽等先兆症状，接着出现呼吸困难，肺动脉高压，抽搐继而呼吸、循环衰竭 二、DIC凝血功能障碍，开始高凝继而发展到低凝，皮肤粘膜创面出血，继之便血、血尿。呕血、牙龈出血等多部位、全身出血，阴道出血呈“倾倒式”大量出血,羊水栓塞与凝血功能障碍,45,郑州大学第三附属医院,临床表现 三、急性肾功能衰竭：由于肾脏的低灌流、微血栓所致，如24小时尿量少于100ml称无尿，少于400ml称少尿。急性肾衰无尿少尿出现，BUN上升、血肌酐增加。 四、胎儿宫内缺氧，胎儿死亡率增加。,羊水栓塞与凝血功能障碍,46,郑州大学第三附