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同门不同性 泰能(亚胺培南/西司他丁) 与美罗培南的比较,09-2016-AINF-1015212-0043,全球30年、中国20年 泰能引领碳青霉烯药物领域发展,1985年泰能(亚胺培南)在日本上市,2007年多利培南在日本上市,(帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市),1. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052 2.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-605 3.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-471,1987年泰能获得美国FDA批准,1994年泰能在中国上市 1994年帕尼培南在日本上市,1996年美罗培南获得美国FDA批准,2001年厄他培南获得美国FDA批准,2002年厄他培南在美国上市 2002年比阿培南在日本上市,2006年厄他培南在中国上市,目前全球共6种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床1,2,3 泰能、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物1,2,3,R1 P1029 C2 Table 1.,R2 P602 C2 Par1 L2-3,R3 P469 C1 Par1 L2-8,碳青霉烯同属一类抗生素,既有相同的特点,也有不同的特性 泰能与美罗培南有何异同?,同门是否同性?,碳青霉烯类药物作用机制相似,碳青霉烯类独特的化学结构导致其高度稳定,具有广谱、抗菌活性强的特点4,羟乙基保护碳青霉烯类不被-内酰胺酶水解,反式结构决定其对-内酰胺酶稳定,C1链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关,4.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):49434960,E1+S,E1:S,E1-S,酰化作用,碳青霉烯类与PBP结合,形成碳青霉烯:PBP化合物,由于碳青霉烯类的酰化作用, PBP被灭活,碳青霉烯类与PBPs(青霉素结合蛋白)紧密结合,从而发挥杀菌作用4,R4 P4945 FIG. 2.(C) P4945 FIG. 2.(D) P4945 FIG. 2.(F),R4 P4946 C1 FIG. 3.(A),R4 P4946 C1 FIG. 3.(A),泰能与美罗培南药理学对比 泰能与美罗培南抗菌活性对比 泰能与美罗培南临床疗效对比 泰能与美罗培南安全性对比 泰能与美罗培南性价比对比,泰能与美罗培南-同门并不同性,5.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549. 6.Dreetz M et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109,Cmax = 最高血药浓度;AUC =药时曲线下面积,对于碳青霉烯类抗生素,除需要重视Cmax和AUC外, TMIC是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标,亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,* p 0.05, * p 0.01 vs 美罗培南,健康志愿者研究: 一项随机、交叉研究,分析了亚胺培南和美罗培南的药代药动力学特征和血清杀菌活性。12例健康男性自愿者接受亚胺培南1g+西司他丁,美罗培南1g常规输注30min,采用生物测定法和高压液相色谱法测定血清和尿液中的药物浓度,采用开放开放两室模型和非房室技术分析药代药动学参数;,重症脓毒症患者:国外一项单中心、随机、开放性研究,在20例18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南的药动学和药效学差异,患者随机接受泰能1g(n=10)或美罗培南1g(n=10)静脉给药,按优良试验用的标准品测定3份血清和尿液标本中的浓度,采用梯形规则测定血清AUC及其无穷大值,Cmax为观察值,测定泰能组和美罗培南组中每例患者的TMIC和T4MIC,R6 P107 TABLE 1 R5 P543 C1 Table II.,R5 P545 C2 Par3 L1-6,碳青霉烯类是时间依赖性抗生素 %TMIC是评估PK/PD的主要参数7,8,37,PK/PD靶值7,8: 青霉素类50% 头孢菌素类60%70% 碳青霉烯类 40%,7.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 8.Pai AB,et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70. 37.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75,R7 Ps44 Table 1. R8 P260 C1 Figure 1. R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4 R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4,专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时,应维持TMIC时间达66%-100%9 部分研究显示,对于耐药菌感染,当内酰胺类药物TMIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应9,延长碳青霉烯TMIC时间可获得更好的疗效37,治疗细菌感染时,除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外,应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案 TMIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数,延长TMIC时间可获得更好的疗效37,9.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 37.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75,R9 P785 C1 Par1 L13-17 p786 C2 Par1 L3-5,R37 P2 Par1 L2-3 Par 2 L2-4,泰能%TMIC长达8小时5,对重症脓毒症患者研究显示:在前3个小时里,亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差异,之后,两者浓度都趋于平稳;即使在病原体MIC4mg/L时,亚胺培南单次给药后仍可维持TMIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC 2mg/L时,TMIC时间达到8小时5,导致脓毒症的病原体包括:铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等,5.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,R5 P543 C2 Fig. 1 P544 C1 Fig. 2,泰能与美罗培南药理学对比 泰能与美罗培南抗菌活性对比 泰能与美罗培南临床疗效对比 泰能与美罗培南安全性对比 泰能与美罗培南性价比对比,泰能与美罗培南-同门并不同性,亚胺培南对肠杆菌的敏感率与美罗培南相似10-11,敏感率(%),数据来自2011年Mohnarin 年度报告 注:因2011年Mohnarin未公布肠杆菌科ESBL相关数据,因此此数据沿用09年数据,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率,10.肖永红,等.中国临床药理学杂志.2012;22(22):4946-4952 11.吕媛,等.中国临床药理学杂志.2011;5(27):340-347,N= 18594,N= 11970,N= 11513,N= 7282,N= 10962,N= 8892,N= 4771,N= 3763,R10 P529 表6 R11 P342 表2,日本已现ISMRK耐药菌案例,日本出现对泰能敏感,对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌(ISMRK)案例 美罗培南对ISMRK的MIC约为2g/mL,而亚胺培南MIC约为1g/mL12,13,14 ISMRK的耐药机制分析:ISMRK主要携带blaIMP-6和blaCTX-M-2自行传播的质粒对美罗培南产生耐药性12,13,14,12.S Kayama,et al.Ann Lab Med.2013;33:383-385 13.T Harino,et al.Journal of Clinical Microbiology.2013;51(8):2735-2738. 14.N Shigemoto,et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.72 (2012) 109112,ISMRK指亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌12,13,14,R12 P383 Title P383 C1 Par2 L5-6 P383 C2 Par1 L1-2 R13 P2735 C1 Par1 L1-7 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9 R14 P112 C1 Par1 L2-4 P112 C1 Par2 L4-9,鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率 分别为48.1%和46.8%4,15,16,17,鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率 分别为48.1%和46.8%17,15.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 16.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339. 17.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334,R15 P38 Table1A R16 P334 C2 Par1 L8-11 R17 P332 表14,泰能与头孢哌酮/舒巴坦联合 对鲍曼不动杆菌的协同作用佳18,百分比(%),亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用18,N=40株,三种碳青霉烯类联合头孢哌酮/舒巴坦治疗结果比较,协同作用:两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好 一项体外研究,评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应,18.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,N=7,N=12,N=13,R18 P244 C2 Par2 L4-5 R18 P243 Abstract,外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用19 铜绿假单胞菌存在多种外排泵,如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM21 研究显示,亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物,表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性;但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药20,铜绿假单胞菌外排泵影响着碳青霉烯耐药21,19Zhou Mingming et al. Chin J Nosocomiol.2009;19(14):1786-1789. 20.Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:63440. 21.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371373.,R19 P1789 C1 Par2 L1-2 R20 P635 Table 1. R21 P371 Abstract P373 Table 2.,亚胺培南对部分G+菌的抗菌活性高于美罗培南,体外研究显示,亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南1,1. Zhanel GG et al. Drugs 2007; 67 (7): 1027-1052,R1 P1032 Table II.,泰能与美罗培南药理学对比 泰能与美罗培南抗菌活性对比 泰能与美罗培南临床疗效对比 泰能与美罗培南安全性对比 泰能与美罗培南性价比对比,泰能与美罗培南-同门并不同性,泰能迅速缓解腹腔感染 发热症状,缩短治疗时间22,22. Basoli A et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5
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