妊娠的成功维持,受孕与妊娠是极其复杂而又十分协调的生理过程。 从受孕至胎儿娩出的漫长40周期间，各种内在因素与外界因素的综合作用时常影响着母体和胎儿。 若不利因素占优势，正常妊娠将转变为病理妊娠。,2,疾病介绍,自然流产（spontaneous abortion） 是指妊娠于28周前中止，胎儿体重少于1000克的称为流产。临床确定的流产多发生于妊娠8周以前，少数发生于妊娠12周之后。 孕12周前终止者称为早期流产，孕12周至不足28周终止者称为晚期流产。这个定义不是固定不变的，妊娠20周至不足28周之间流产的胎儿体重在500g至1000g之间，有存活的可能，称为有生机儿，美国等国家把流产定义为妊娠20周前终止妊娠者。 主要症状为出血与腹痛。发病率占全部妊娠的的10%-15%，其中80%以上为早期流产。,3,疾病介绍,先兆流产（threatened abortion） 是指妊娠28周前，出现阴道少量出血，无妊娠物流出，可出现轻微下腹部疼痛或腰骶部胀痛，子宫大小与停经时间相符。,4,据报道，先兆流产临床发生率约为20 %左右，而大约3%-16%病人最终发生流产。在临床上一定经常遇到早孕出血和/或腹痛的非急诊状态的病人，这样病人的胚胎是能存活的宫内妊娠？还是宫内妊娠失败？还是异位妊娠呢？困惑太多。,疾病介绍,复发性流产（RSA） 连续流产2次或以上者称为复发性流产。 自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第一次妊娠流产的危险性是11%13%，第二次妊娠流产的危险性是13%17%，连续两次流产后第三次流产的危险性则高达80%。,6,多种因素可导致流产,胚胎异常 胚胎结构异常 染色体异常,母体环境异常 子宫异常：先天畸形、粘连、子宫肌瘤、宫颈机能不全 感染：细菌性阴道炎、弓形体病、衣原体、淋病、风疹 慢性疾病：控制不佳的糖尿病、乳糜泻 免疫缺陷：抗磷脂抗体综合症、甲状腺自身免疫疾病 内分泌：黄体功能不全、甲减,病因不明 将近50%的复发性流产原因不明。新近研究证实其中一部分与细胞因子失衡相关,Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, et al. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 2013 Jun 26;11:154. Griebel CP, Halvorsen J, Golemon TB, et al. Management of spontaneous abortion. Am Fam Physician. 2005 Oct 1;72(7):1243-50. Zhang HX, Qin YZ, Liu WH, et al. Hypothyroidism and first-trimester spontaneous miscarriages. Clin Exp Obstet Gynecol. 2014;41(2):182-5. Ford HB, et al. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and therapy. Rev Obstet Gynecol. 2009 Spring;2(2):76-83. Daya S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection. Maturitas. 2009 Dec;65 Suppl 1:S29-34.,流产的病因,病因明确者(40-60%) 解剖异常 内分泌异常（维持正常妊娠的激素分泌不足） 遗传缺陷性 生殖道感染 体液抗体 (抗心磷脂抗体 ABs) 病因不明者 (多达50%) 免疫抑制缺陷 母体免疫反应 母体Th1 细胞因子(损伤性细胞因子)应答增加 母体Th2细胞因子(保护性细胞因子)平衡削弱,Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Th1/Th2/Th3 paradigm. Semin Immunol. 2001 Aug;13(4):219-27.,8,早期流产 胚胎染色体异常 孕妇内分泌异常 生殖器畸形生殖道感染 生殖道局部或全身免疫异常 晚期流产 宫颈功能不全 母儿血型不合等,9,病因,胚胎因素 胚胎染色体异常是流产的主要原因。早期流产胚胎检查发现50%60%有染色体异常。夫妇任何一方有染色体异常亦可传至子代，导致流产。染色体异常包括： 数目异常：多见三体、单体X、三倍体及四倍体； 结构异常：染色体分带技术监测可见异位、断裂、缺失。除遗传因素外，感染、药物等不良作用亦可引起胚胎染色体异常，常在12孕周前发生流产，即使少数妊娠至足月，出生后可能为畸形儿或有代谢及功能缺陷。如发生流产，排出物往往为空胎囊或退化的胚胎，故应仔细检查流产产物。,10,病因,母体因素 （1）全身性疾病：全身性感染时高热可促进子宫收缩引起流产，梅毒螺旋体、流感病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、弓形虫、单纯疱疹病毒等感染可导致流产；孕妇患心力衰竭、严重贫血、高血压、慢性肾炎及严重营养不良等缺血缺氧性疾病亦可导致流产。 （2）内分泌异常：黄体功能不足可致早期流产。甲状腺功能低下、严重的糖尿病血糖未控制均可导致流产。,11,病因,母体因素 （3）免疫功能异常：与流产有关的免疫因素有配偶的组织兼容性抗原（HLA）、胎儿抗原、血型抗原（ABO及RH）和母体的自身免疫状态。父母的HLA位点相同频率高，使母体封闭抗体不足亦可导致反复流产。母儿血型不合、孕妇抗磷脂抗体产生过多、抗精子抗体的存在，均可使胚胎受到排斥而发生流产。,12,病因,母体因素 （4）生殖器异常：畸形子宫如子宫发育不良、单角子宫、双子宫、子宫纵隔、宫腔粘连以及子宫肌瘤均可影响胚囊着床和发育而导致流产。宫颈严重裂伤、宫腔内口松弛、宫颈过短导致胎膜破裂而流产。 （5）创伤刺激：子宫创伤如手术、直接撞击、性交过度亦可导致流产；过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤亦有引起流产的报道。 （6）不良习惯：过量吸烟、酗酒、吗啡、海洛因等毒品均可导致流产。,13,病因,环境因素 砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质过多接触，均可导致流产。,14,早孕出血原因,早孕期间出血有可能是有胚胎种植过程中伤及到子宫蜕膜的小血管，这种情况是可以挽救的；可能是宫外孕的早期表象，这种情况应该早日得到诊断和处理；亦可能是先兆流产、难免流产、或胚胎停育，难免流产可以通过窥阴器检查迅速诊断，而先兆流产和宫外孕可能需要观察一阵才能定夺。为了尽可能地保护孕妇和胎儿，临床医生应尽早鉴别患者出血的原因并及时处理，该如何判断早孕期间出血原因呢？,鉴别阴道出血原因,孕酮也是监测胚胎发育的良好指标：早孕5-6周后（从末次月经第一天算起），孕酮应当达到25ng/ml （25X3.18=79nmol/L）以上。20ng/ml是略微低的水平，如果此时纠正了不良因素，这个水平是可以逆转的。孕酮低于15ng/ml是危险的指标，此时胚胎发育不良的趋势多不能够逆转。而孕酮在10ng/ml以下，胚胎几乎是不能够挽救了。还需要指出的是：孕酮低有的时候是胚胎发育不良的原因，而更多的时候，它是胚胎发育不良的结果。,鉴别阴道出血原因,在B超检测到胚胎的位置之前，如果有HCG的下降或消失，通常俗话讲是生化妊娠。生化妊娠者无法再鉴别宫外孕或者是宫内孕。 早孕期除了种植出血、先兆流产和难免流产、宫外孕之外，还有更深层的原因, 如血压高、糖代谢异常、甲状腺功能异常、凝血机制异常、感染、免疫性因素等。在可能的情况下，应该检测这些指标，或许能发现胚胎发育异常的原因，比如高血糖、高血压、甲减等。也有益于下次孕前有目的的调整。,处理,对于早孕期间出血的患者，要叮嘱其： 1.要减少活动（不代表一定要总卧床不起来）； 2.掉出的东西仔细观看，有肉样组织保留给医生看。 3.出现明显腹痛、或出血多似月经量、眩晕时，要及时去看急诊，避免宫外孕内出血延误抢救时机。 4.如没有上述症状（腹痛、出血多、眩晕等）。须定期抽血查孕酮、血HCG和做B超检查，一般至少每3天查一次。,治疗,（1）向患者讲明先兆流产的原因，只有胚胎发育正常，保胎才有可能成功。 （2）若胚胎发育异常则不宜安胎治疗。 （3）胚胎发育正常应针对原因积极保胎。,19,治疗,天然孕酮：如果孕酮上升缓慢，可以应用孕酮保胎，孕酮可以使内膜更加适合胚胎发育，可抑制子宫收缩起安胎作用。孕酮可以经口服，肌注，或阴道内给药。常用的方法： 1.地屈孕酮片，早晚各2片口服，每片10mg； 2.黄体酮胶丸，早晚各2粒口服，每粒100mg； 3.黄体酮注射液，每天肌注一次，每次40mg。 4.黄体酮缓释凝胶，每日阴道用一支。 用药期间要间断查孕酮调节孕酮剂量。,有效提高子宫内膜容受性,子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，即允许胚胎粘附其上直至植入完成的特定阶段，它受严格的时间和空间限制,子宫内膜容受性低影响妊娠结局,孕激素通过内膜良好转化提高子宫内膜容受性,魏丽坤等.子宫内膜容受性的评价及其改善措施.生殖与避孕.2008；28(5):p,298-303. 陈霞等.黄体酮针和地屈孕酮片对子宫内膜影响的比较研究.医学研究杂志.2012;41(10):109-12,21,充足的孕激素是维持妊娠的关键,孕激素促进子宫内膜向分泌期转化 孕激素减少子宫内膜环氧合酶（COX-1）含量，从而降低前列腺素的合成，有利于胚泡植入 孕激素促进母胎界面免疫耐受，保护妊娠,胚泡粘附,胚泡植入,早孕维持,Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1400-8.,肌肉注射黄体酮 油剂型黄体酮，肌肉注射后迅速吸收，无肝脏首过效应、生物利用度高，肌肉注射后血中孕酮浓度明显增高，通常剂量为 20-60 mg/d。 缺点：不良反应多，过敏反应，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结。,黄体酮缓释凝胶 是一种全新的微粒化天然黄体酮阴道用制剂。由于其通过阴道吸收，在保证子宫局部有效的药物浓度同时减少吸收入血的药物比例，从而减少发生全身不良反应的风险，临床主要用于黄体支持治疗，目前上市的产品有雪诺同。国外研究证明，雪诺同具有与肌内注射黄体酮相同的疗效，但不良反应却明显减少，使用方便，避免针剂治疗的痛苦，患者依从性更好。推荐剂量：黄体酮缓释凝胶1支（ 90 mg），qd。,口服黄体酮 包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，均存在肝脏首过效应。应用地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平。,在明确早期流产的病因之后： “品种”好不好（即胚胎或胎儿染色体异常）是不能改变。 “营养”不够（即妊娠早期激素水平不够）是可以改变。,常用于保胎的还有维生素E，为抗氧化剂，有利于孕卵发育，孕期可适量补充。孕期用药属于FDA A类。常用剂量为每天100mg，口服可维持至整个孕期,治疗,中药：有成药和汤药，应当由中医辨证后开具。 其它：对于高血压、高血糖、甲功异常引起的胚胎发育异常所致出血，应当尽可能纠正，亡羊补牢也比不补强些。 最后重复地告诉大家，早孕期出血有50的情况是可以转危为安的，所以不要太紧张。最好的态度是随遇而安，顺其自然。,流产后再孕的间隔时间,生化妊娠流产因对子宫内膜创伤很小，调理恢复一次月经即可备孕。 早期自然流产及人工流产可休息3-6月再备孕。 复发性流产者夫妇需要先进行双方染色体、女方排卵、内分泌免疫各项指标及精液检查等，如无异常3-6月后可备孕。 当然，对于高龄或者卵巢功能下降女性则应适当缩短休息时间。,先兆流产的预后判断,先兆流产的预后主要取决于胚胎发育是否正常，其次是导致流产的各种因素是否及时控制。 胚胎染色体异常以及胚胎畸形，流产是一种自然淘汰的选择过程；而对于非胚胎