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抗抑郁药的作用机制及其合理应用,1,.,2,昭通市精神卫生中心,抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病,其临床表现为情绪低落悲观,睡眠障碍等。严重者出现自杀冲动,是世界上最易致残的疾病之一。,3,昭通市精神卫生中心,4,昭通市精神卫生中心,在我国抑郁症发病率高,约为3%-5%,具有复发率高,致残率高,致死率高的特点,被称为“第一心里杀手”,严重影响患者生活质量。,5,昭通市精神卫生中心,抑郁症的治疗,主要为抗抑郁药治疗 有医学研究表明,在就医的半数患者中,抑郁症发作在6个月内可以缓解,3/4的患者在两年内可达到临床痊愈,90%的患者会对至少一种抗抑郁药或合并治疗干预有效; 此外,抗抑郁药的巩固和维持治疗能有效降低抑郁症的复发率。,6,昭通市精神卫生中心,抗抑郁药应用的广泛性,7,昭通市精神卫生中心,美国疾病控制与预防中心报告,8,昭通市精神卫生中心,处方量与严重不良反应的发生,9,昭通市精神卫生中心,因此,掌握抗抑郁药临床应用的安全性与合理性,促进合理使用抗抑郁药,减少不良反应的发生,提高临床治疗水平显得尤为重要。,10,昭通市精神卫生中心,目 录,11,昭通市精神卫生中心,1 抗抑郁药作用机制,12,昭通市精神卫生中心,1 抗抑郁药作用机制,研究认为,与遗传、心里、神经内分泌等因素诱发中枢NA、5-HT、DA、Ach和神经递质含量降低及其受体功能下降有关。,目前,13,昭通市精神卫生中心,抗抑郁药作用机制假说,14,昭通市精神卫生中心,1.1 单胺递质理论,抗抑郁药最早出现在20世纪50年代末期,早期对丙咪嗪抗抑郁作用机制研究表明,其病因可能患者脑内NA的功能不足有关。 单胺递质理论认为,抗抑郁药主要通过阻断突触前膜对NA和5-HT的再摄取,增加突触后膜受体部位的神经递质(NTs)浓度而起效。,15,昭通市精神卫生中心,单胺递质理论的局限性,无法解释抗抑郁药临床效应的滞后现象。 有些抗抑郁药并不抑制NTs,如米安色林。 有些药虽抑制NTs的再摄取,却没有抗抑郁作用,如可卡因。,16,昭通市精神卫生中心,1.2 神经递质受体理论,研究表明大鼠长期服用抗抑郁药后,大脑皮质的AR、5-HTR、GABA、DAR和M-AchR的数量均发生改变,由于不同的胺类受体数量改变程度不一,故推测抗抑郁药没有统一的作用机制。 长期服用抗抑郁药能下调脑内-AR数量,但是不影响亲和力,因而普遍认为TCAs下调-AR可能是其主要作用机制,由此提出了神经递质受体理论。,17,昭通市精神卫生中心,神经递质受体的局限性,有些抗抑郁药长期服用并不下调-AR和5-HTR,且不良反应比TCAs小。如氟西汀、文拉法辛等。 说明-AR下调并不是产生抗抑郁作用的必要条件。,18,昭通市精神卫生中心,1.3 受体后神经细胞信号传导理论,随着研究的深入,抗抑郁药的作用模式已从受体水平转向NA和5-HT受体偶联的细胞内信号转导。 研究发现,抗抑郁药可能有多种作用靶标,不同的抗抑郁药通过不同的靶标起作用,但在信号转导上是一致的,最终均通过细胞内信号转导,引起功能蛋白磷酸化、神经营养因子合成增加,神经生成增多、正常突出联系的形成并调节促肾上腺皮质激素释放激素(CHR)基因转录,逐渐改善抑郁患者的情绪。,19,昭通市精神卫生中心,1.3 受体后神经细胞信号转导理论,研究也表明,影响信号转导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致,合理的解释了抗抑郁药临床效应滞后现象,从而弥补了单胺递质理论和受体理论的不足。,20,昭通市精神卫生中心,单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药作用的起始,是信号转导的基础,最终将启动转导级联反应而产生相关效应。,小结,21,昭通市精神卫生中心,抗抑郁药分类、临床应用及其不良反应,22,昭通市精神卫生中心,HCAs,MAOIs,SNRIs,NaSSAs,其他,TCAs,抗抑郁药,2 抗抑郁药的分类,SSRIs,NARIs,SRIS,23,中药材,昭通市精神卫生中心,2.1 三环类抗抑郁药(TCAs),24,昭通市精神卫生中心,TCAs:临床应用,广谱抗抑郁药 。 适用于各种抑郁症 。 疗效肯定。 (治疗重症抑郁症比新型抗抑郁药更为有效),25,昭通市精神卫生中心,TCAs:常用药物作用特点, 丙咪嗪:具有振奋作用,适用于迟滞性抑郁,不宜用于激越性或焦虑性抑郁。 氯米帕明:对难治性抑郁症、内因性抑郁症及强迫症有独特疗效 。 阿米替林:镇静作用较强,主要用于焦虑性或激动性抑郁症 。 多塞平:对多数伴焦虑和失眠的抑郁症作用较好。,26,昭通市精神卫生中心,TCAs : 不良反应, TCAs治疗指数狭小,在治疗剂量的2-6倍即可产生严重毒性,其中最危险的心脏毒性,可导致QRS或QT间期延长,引发猝死。 阻断H1受体:镇静、嗜睡、体重增加和低血压等。 阻断M受体:口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速等。 阻断1受体:体位性低血压、头晕和反射性心动过速等。,27,昭通市精神卫生中心,禁用 粒细胞缺乏症 严重心、肝、肾损害 青光眼 前列腺肥大 妊娠头三个月,慎用 癫痫患者 老年人 心肌梗塞,TCAs:禁忌症,28,昭通市精神卫生中心,TCAs : 撤药综合征, 突然停药发生率高(发生率16%100%)。 高剂量发生率高。 症状常在1-2天内出现。 一般轻微,持续时间短(7天)。 症状表现在神经系统、胃肠道系统、心血管系统或神经精神方面,也可包括睡眠障碍。 这些症状很可能由胆碱能症状反跳所致,29,昭通市精神卫生中心,抗抑郁药撤药综合征的风险,30,昭通市精神卫生中心,卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥,诱导代谢酶降低TCAs的血药浓度。 西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、受体阻滞剂,SSRIs,抑制TCAs代谢血药浓度升高。,TCAs:药物相互作用,药动学相互作用(细胞色素P450系统),31,昭通市精神卫生中心,拮抗胍乙啶、可乐定抗高血压作用。 加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制。 与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作。 增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用。 促进MAOIs的中枢神经毒性作用。,TCAs:药物相互作用,药效学相互作用,32,昭通市精神卫生中心,2.2 四环类抗抑郁药(HCAs),33,昭通市精神卫生中心,HCAs:临床应用, 特点: 起效快 耐受性好 副作用小 抗胆碱作用弱 心脏毒性小, 适用于各种类型的抑郁症。,34,昭通市精神卫生中心,HCAs:常用药物作用特点, 马普替林: 选择性抑制NA摄取,对5-HT摄取几乎没有影响。 有强抗组胺和弱抗胆碱作用,镇静作用强。 临床用于各型抑郁症,尤其适用于老年性抑郁患者。,35,昭通市精神卫生中心,HCAs:常用药物作用特点, 米安色林: 不阻滞NA和5-HT受体,而是抑制突触前膜2受体,有镇静和抗焦虑作用,对伴抑郁的焦虑症疗效好。 可安全地用于老年人和心脏病人。 对抑郁性神经症也有较好疗效。,36,昭通市精神卫生中心,HCAs:不良反应,不良反应少而轻 嗜睡 头昏 便秘 体重增加等。,37,昭通市精神卫生中心,异卡波阱,苯乙肼,不可逆 非选择,2.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),38,昭通市精神卫生中心,托洛沙酮,吗氯贝胺,可逆 选择性,2.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs),39,昭通市精神卫生中心,MAOIs:吗氯贝胺,剂量范围:50-100mg/day 临床特点: 对内源性和外源性抑郁症皆有明显改善作用,对精神运动迟 滞患者尤为适用。 对用TCAs无效的抑郁患者、非典型性抑郁和伴焦虑的老年患者也有疗效。 起效快,能改善睡眠质量。,40,昭通市精神卫生中心,MAOIs:吗氯贝胺,不良反应: 有轻度口干、头痛、心悸、失眠、体位性低血压等。 不产生明显肝脏毒性、很少引起体重增加。 大剂量可诱发癫痫。 躁狂患者禁用,41,昭通市精神卫生中心,2.4 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs),42,昭通市精神卫生中心,SSRIs:临床应用,适用于各种年龄、合并各种疾病的抑郁症且对抑郁焦虑的患者有较好疗效。 特点: SSRIs具有高度选择性,抑制突触前膜对5-HT的再摄取,而对NA、DA及胆碱能神经影响较小,故耐受性更好,安全性更高。 抗抑郁作用相当或优于TCAs、HCAs。,43,昭通市精神卫生中心,SSRIs:常用药物作用特点,氟西汀:能显著改善精神运动性抑郁,用于抑郁症的长期治疗。 帕罗西汀:对伴焦虑患者疗效较好。 舍曲林:作用强,选择性高,与其他药物作用少,对女性(对催乳素水平影响不大)和老年人尤为适宜。,44,昭通市精神卫生中心,SSRIs:常用药物作用特点,氟伏沙明:SSRIs中治疗强迫症的最佳药物,也是SSRIs中引起性功能障碍最少的药物。 西酞普兰:SSRIs中唯一不影响P450同工酶的药物,与其它药物相互作用最少,尤其适用于躯体疾病并发抑郁且需要多种药物合用者,如中风后抑郁。,45,昭通市精神卫生中心,SSRIs:不良反应,胃肠道反应:便秘、恶心、腹泻、口干、呕吐、胃肠胀气等。 中枢神经系统:嗜睡、失眠、激动、震颤、焦虑、头晕等。 性功能障碍:射精延迟、性欲下降。 锥体外系反应:静坐不能、肌张力障碍等。 停药反应:头晕、焦虑、流感样症状以及感觉异常等。,46,昭通市精神卫生中心,SSRIs:不良反应, SSRIs有可能增加儿童和青少年自杀意念和行为的风险。 孕妇晚期服用SSRIs,可致新生儿肺动脉高压。 对于老年人,SSRIs可增加骨折风险。,47,昭通市精神卫生中心,SSRIs:特异性反应, 中枢5-HT综合征(CCS) SSRIs和MAOIs合用时可产生5-HT受体活动过度状态。 临床表现 出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变(谵妄)、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克,甚至死亡。,48,昭通市精神卫生中心,SSRIs:药物相互作用, 单胺氧化酶抑制剂、色氨酸:5-HT综合征。 利尿剂:严重低钠血症。 抗凝血药:增加出血危险。 非甾体抗炎药:增加上消化道出血危险。 阿司咪唑、特非那定:室性心律失常,QT延长。 氟哌啶醇、马普替林:严重锥体外系反应。 锂盐:锂血浓度升高,毒性增加。,49,昭通市精神卫生中心,2.5 NA和5-HT再摄取抑制剂(SNRIs),50,昭通市精神卫生中心,SNRIs:临床应用, 适用于各种类型的抑郁症。 特点: 起效快。 安全性高、耐受性好。 抗抑郁谱广,对焦虑伴抑郁症有效。 与其它药物相互作用少。 可使注意力集中、增强记忆力、加快反应速度和改善智力等。,51,昭通市精神卫生中心,SNRIs:常用药物作用特点,文拉法辛: 主要用于焦虑性抑郁,不宜与SSRIs和MAOIs药物合用,避免引起高血压、意识障碍,甚至昏迷死亡。 度洛西汀: 对抑郁症的躯体症状如全身疼痛有效,具有良好的耐受性,对男性性功能方面影响轻微,还可用于女性应激性尿失禁、惊恐障碍、强迫症。,52,昭通市精神卫生中心,SNRIs:不良反应,常见嗜睡、出汗、食欲下降,恶心等。 对中枢神经系统的反应大大低于TCAs。 对心血管系统无明显影响。 文拉法辛存在与剂量相关的持续性高血压(日剂量75-375mg高血压发生率为3%-13%,患者需要进行常规的血药监测)。 度洛西汀可引起尿急。,53,昭通市精神卫生中心,2.6 NA和特异性5-HT抑制剂(NaSSAs),可阻断中枢NA神经元及其神经末梢突触前膜肾上腺素2自调受体和5-HT神经末梢突触后膜2异调受体,从而促进NA和5-HT的释放。 对5-HT受体有选择性
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