狼疮：“目标治疗” 的曙光？,2012 赵岩 北京协和医院风湿免疫科,CD20(Rituximab): RCT研究,EXPLORER LUNAR BELIEVERS RING,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.,EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终 评价体系：BILAG,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目标,主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的BILAG评分A/B） 部分临床反应： (1) 24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上 (2) 24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发 (3) 24周时2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发， 但要求患者基线情况是： 1A加2B, 或2A, 或4B,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,失败！,EXPLORER研究的主要启示：,如何设定狼疮治疗的目标,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT 目标治疗研究，成功！,Lancet 2011; 377: 72131,Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究,活动性狼疮867例：SLEDAI6, ANA或anti-dsDNA阳性 Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d一次至48w) + 标准治疗（SOC） 主要终点: SLE responder index (SRI) SLEDAI改善4 无新发BILAG A, 或新发BILAG B1 PGA与基线相比无恶化（增加 0.3/3）,Lancet 2011; 377: 72131,狼疮治疗药物现状：,标准治疗(standard of care, SOC)：基于小样本观察和开放研究 FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955) 大多数药物适应症外使用：NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等 FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011),狼疮的治疗：,我们能做到目标治疗吗？ （Treat to Target）,狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的诱导缓解治疗,目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应,完全肾脏反应（complete renal response，CRR） 尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿0.5克/24小时）以及 肾功能正常或接近正常（如果之前异常，当前值应处于正常GFR的10%的变化以内） 部分肾脏反应（partial renal response，PRR）， 蛋白尿减少量50%，并且肾功能正常或接近正常 应在治疗开始后6-12个月达标 复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降,Ann Rheum Dis 2012;71:7,狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs),MMF vs CYC AZA vs CYC Tacrolimus vs CYC MMF + Tacrolimus vs CYC MMF vs tacrolimus MMF + rituximab vs MMF + placebo,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,狼疮肾病的诱导缓解治疗,MMF(2-3g/d)或CTX + 皮质激素,狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?,Miami study (2004) Moroni et al. (2006) MAINTAIN study (2011) Aspreva Lupus Management Study (ALMS) maintenance phase (2010),Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006 Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010,狼疮肾病的维持期治疗,MMF(0.5-2g/d)或AZA,狼疮肾病的维持治疗（至少3-5年以上）,长期维持：MMF优于AZA （AZA维持治疗，复发风险高）,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐 成人和儿童狼疮肾炎的治疗,EULAR 2012指南：III或IV型LN,III-IV（V）型： MMF2-3g/天，持续6个月（A），或 低剂量静脉CY（3g，3个月）（A） 有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死） 可考虑大剂量静脉CY六个月（每月0.75-1g/m2）（A） 或口服CY三个月（2-2.5mg/kg/天）（B） 对于给药方案，最初应结合： 连续3次静脉MP500-750mg，随后 口服强的松0.5mg/kg/天四周，随后4-6月减量 至10mg/天（C）,EULAR 2012指南：单纯V型,单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d： MMF靶剂量2-3g/天，持续6个月，并联合口服强的松 （B) 替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（C）,低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA（2mg/kg/d），至少持续3年以上；与小剂量强 的松联用（5-7.5mg/d）（A） 然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C） 对初始MMF治疗有效，应继续使用MMF（C） 若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C） 可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）,EULAR 2012指南：LN的维持治疗,狼疮肾病的治疗（T2T） 狼疮的系统治疗（T2T?） 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位 治疗狼疮的其它关注点 未来狼疮治疗的趋势,狼疮的治疗：,整体(系统)治疗的目标是什么 ？,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,SLEDAI： SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50 SELENA-SLEDAI BILAG： 经典的BILAG、BILAG2004 复合指数(composite indices)： SRI、BICLA,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291,SLEDAI,抽搐 8 精神症状 8 器质性脑病症状 8 视力下降 8 颅神经受累 8 狼疮头痛 8 脑血管意外 8 血管炎 8 关节炎 4 肌炎 4 管型尿 4 血尿 4,蛋白尿 4 脓尿 4 新出皮疹 2 脱发 2 粘膜溃疡 2 胸膜炎 2 心包炎 2 低补体血症 2 抗DNA抗体升高 2 发热 1 血小板减少 1 白细胞减少 1,The development and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI). Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,SLEDAI的优点：,简单，利于回顾性分析（均为客观指标） 评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数） 反应病情的活动度：轻微：0-5 中度：6-12 高度：13-20 明显改善：减少3-7分以上 反应病情的复发：轻中度复发3分改变，重度复发12分改变,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,SLEDAI的缺点：,部分改善不能反应 已有的指标加重不能反应 部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少 不包括症状 非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG：,J Rheumatol 2002;29;288-291,仅对狼疮导致的表现评分,BILAG：数字评分0/1/2/3/4与A/B/C/D/E的转换,J Rheumatol 2002;29;288-291,基于治疗的意愿和强度,BILAG：骨骼肌肉,J Rheumatol 2002;29;288-291,BILAG的优点：,器官特异，反应全身病情 可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，BILAG-B 可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-C,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG的缺点：,仅与1个月前比较，不能直接和基线比较 BILAG B可能轻易得到 严重程度有“封顶” 复杂，费时 需要培训 不适合回顾性分析,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,SELENA-SLEDAI SLEDAI-2K ECLAM SLICC BILAG ALL D/E BILAG-2004 SLEDAI-50,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,如果狼疮目标治疗（T2T） 是临床缓解（remission）,复合指数：SLE responder index (SRI),百利木单抗：BLISS-52研究 主要终点: