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,第六章 药理学,Pharmacology,第一节 药物效应动力学(药效学) 一、不良反应 (一)副作用(side reaction) 常用剂量下出现的与治疗目的无 关的作用,是药物的固有 作用, 可以预测(阿托品) (二)毒性反应(toxic reaction ) 剂量过大或蓄积过多(时间长), 发生引起的病理损害.包括 急、慢毒性(致畸、致癌、致突变). (三)后遗效应(residual effect) 停药后血浆药物浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应, 如安眠药.,(四)停药反应(withdrawal reaction) 突然停药后原有病症加重,也叫回跃反应,如长期服用降压药。 (五)变态反应(allergic reaction) 少数人对某种药物的特殊反应,称 “过敏”。如青霉素与药物 效应、剂量无关。 (六)特异质效应(idiosyncrasy) 表现为特异质病人,对某些药物异常敏感。与遗传有关, 如伯氨喹急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症,系患者体内 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致。,二、药物剂量与效应关系(量效关系) (一) 量效曲线、效能及强度 量效关系:在一定范围内药物效应随剂量(或浓度)增加而增加。 量效曲线:纵坐标效应,横坐标剂量。,效能:药物所能达到的最大效应。 强度:产生一定效应时所需药物剂量。,概 念 半数有效量(ED50):能引起50%阳性反应的量. (半最大效应浓度) 引起50%最大效应的浓度. 半数致死量(LD50): 引起50%受试动物死亡的剂量. 半数中毒量(TD50): 引起50%中毒的剂量. 治疗指数 TI = LD50 / ED50 .,三、药物与受体 受体(receptor): 机体组织细胞能与相应配体(递质,激素,自身活性 物质等第一信使)结合的细胞蛋白组分,受体与配体发生特异 性结合,发生相应的信号转导,产生特异效应. 受体激动药(agonist): 药物与受体有亲和力和内在活性(完全激动药),能激活受体而 产生效应. 部分激动药: 与受体有亲和力,但内在活性弱。 受体拮抗药: 与受体有亲和力,但无内在活性。,第二节 药物代谢动力学(药动学) 药动学:指药物的体内过程,研究药物的吸收、分布、 代谢和 排泄,血药浓度随时间而变化的规律.,药物的跨膜转运 药物的吸收,排泄需要通过各种生物膜.,一、吸收 吸收:药物经给药部位进入血循环。 首关消除(效应) 口服给药,药物经过肠粘膜细胞和肝脏被代谢灭活,进 入血循环药量减少. 硝酸甘油:首关消除显著(90%)舌下给药可避免,吸收较快. 直肠给药:约50%绕过过肝脏.,二、分布和影响因素 分布:药物吸收后的去向,多数药物分布不均匀,受多种因素影响. (一)药物与血浆蛋白结合 游离型:分子量小,容易被细胞膜转运有活性. 结合型:分子量大,不易被细胞膜转运,暂无活性(流动储库). 竞争性结合:药物与血浆蛋白结合特异性低,两药可发生竞争与 蛋白结合而置换现象. 如:双香豆素结合率99%,当被保泰松竞争置换而下降1%, 效应增强1倍,可致中毒出血.,(二)血脑屏障:血-脑;血-脑脊液;脑脊液-脑组成. 脑毛细血管内皮细胞紧密连接通透性低,系脑自 我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢作用. (三)胎盘屏障:是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,联 系母体与胎儿间的代谢. 通透性与一般毛细血管 相似,药物容易通过.,三、体内药量变化的时间过程 生物利用度(bioavailability, F) 指经血管外给药首关消除后,进入体循环的药量和速度. F = 口服等吸收的药量 / 给药剂量 100% F = AUCpo / AUCiv 100%(绝对生物利用度) F = AUC(受试药)/ AUC(标准药) 100% (相对生物利用度) AUC(area under the curve,AUC): 浓度-时间曲线下的面积.,四、药物消除动力学 含义:血药浓度随时间而衰减的规律 公式:dC /dt = -kCn C:血药浓度 t:时间 k: 消除速率常数(h-1),单位时间内消除的百分率. n = 0(零级动力学);n = 1(一级动力 学) (一)一级动力学消除的特点: (1)恒比消除,单位时间内按固定百分率消除. (2) t 1/2不变,(不受给药量,方法影响). (3) 一次给药后,经过5个 t 1/2药物可消除96.9%. (4)恒定间隔给药:经过5个 t 1/2 达稳态血药浓度. (二)零级消除动力学 dC /dt = -kC0 特点: (1) 其t 1/2 不固定,随C0的下降而降低. (2) 体内药量过大,药物以最大能力,恒量消除.,药物 t1/2 与其在体内累积排泄量 t1/2数 累积排泄量 1 50 % 2 75 % 3 84.5% 4 93.8% 5 96.9%,传出神经系统药理概论 一、传出神经:包括自主神经、运动神经。 节前 节后 交感N 中 效 枢 应 副交感N 神 器 经 髓质 运动N 骨骼肌 胆碱能神经 (释放ACh) ; 被胆碱酯酶迅速水解 去甲肾上腺素能神经(NA) ;被神经末梢再摄取 75-95%,二、传出神经受体 (一) 胆碱受体的分型、分布及效应 1. M(胆碱)受体:与Ach结合的受体,对毒蕈碱(muscarine)敏感. 部位:副交感支配的效应器(内脏平滑肌、心脏、腺体). 效应:腺体分泌,胃肠、膀胱平滑肌收缩,缩瞳、 心脏抑制 (M样作用). 2. N受体:对烟碱(nicotine)敏感 NN(N1): 在神经节(neuronal),兴奋作用. NM (N2): 位于骨骼肌(muscle), 兴奋作用.,(二)肾上腺素受体的分型、分布及效应 1 效应:血管收缩,血压,扩瞳,胃肠平滑肌 舒张。 2 效应:负反馈调节NA释放。 1 效应:兴奋心脏;收缩力传导心率。 肾小球旁细胞:分泌肾素 2 效应:气管、支气管舒张;血管舒张; 骨骼肌收缩。,第三节 胆碱受体激动药 一、乙酰胆碱(acetylcholine,ACh) 激动M、 N受体 药理作用:为胆碱能神经递质,激动M、N受体,选择性差,副 作用多,迅速水解代谢,无临床价值. 1.舒张血管:激动突触前膜M受体,NA释放. 2.抑制心脏:心率传导心收缩力. 3.兴奋胃肠道:张力收缩幅度蠕动 恶心、呕吐、排便、 腹痛等. 4.兴奋泌尿道:泌尿道平滑肌、膀胱收缩,括约肌舒张排尿. 5.兴奋腺体:唾液腺、汗腺、泪腺、消化道、呼吸道腺体分泌. 6.缩瞳(激动括约肌M受体)、调节近视;兴奋神经节(Nn受 体):兴奋骨骼肌(NM).,二、毛果芸香碱(pilocarpine, 匹鲁卡品) 【作用】选择激动M受体,对眼、腺体明显,其他作用弱。 1对眼的作用 (1) 缩瞳:激动虹膜括约肌M受体 (2) 降低眼内压:缩瞳前方角间隙, 巩膜静脉窦开放眼内压 (3)调节痉挛:激动M受体,睫状肌收缩 悬韧带松弛晶状体呈 球型视近物清楚,看远物不清。 2. 兴奋腺体:皮下注射,汗腺、唾液腺分泌。,【应用】 1. 青光眼:主要为闭角型(充血);开角型早期有效, 机制不清。 2. 虹膜炎:与扩瞳药交替使用。 3. 抢救阿托品中毒: 需全身给药。 毒蕈碱(muscarine) 选择性激动M受体,无治疗价值,食用毒菌(含 毒蕈碱)中毒流涎、流泪、呕吐、腹 痛、视力障碍、 心动过缓、血压 休克等。 阿托品治疗,第四节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 一、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostimine) 口服吸收差,皮下的1/10,不易通过血脑屏障 药理作用:兴奋骨骼肌强大;兴奋胃肠、膀胱平滑肌较强; 对心血管、眼、腺体弱. 机制:1. 抑制胆碱酯酶:新斯的明+AchE复合物裂解出 胆碱酯酶,解离速度慢,Ach堆积拟胆碱作用。 2. 直接兴奋NM受体. 3. 促Ach释放. 临床应用 1. 重症肌无力 2. 术后腹气胀、尿潴留 3. 阵发性室上性心动过速 4. 解救肌松药中毒:适于非去极化型,如箭毒碱.,二、难逆行抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制: 有机磷+AChE磷酰化AChE单烷氧基磷酰 化AchE(老化) Ach蓄积中毒 1. 农药及环境杀虫剂 2. 化学武器:沙林、塔朋、梭曼等 中毒途径:胃肠、呼吸道,皮肤,粘膜。 急性中毒:轻度M样症状; 中度M+N症状 重度M+N症状+中枢症状,M样症状 眼: 缩瞳、视力模糊、眼痛. 腺体: 分泌, 流涎、出汗. 呼吸困难: 支气管收缩、分泌、肺水肿等. 消化道兴奋:恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁. 泌尿道兴奋:小便失禁. N样症状 激动NM:骨骼肌兴奋,肌震颤、抽搐麻痹. 中枢症状:兴奋抑制:烦躁不安、抽搐昏迷、呼吸抑制等. 抢救:1 . 常规:洗胃(2%碳酸氢钠、1%盐水,)导泻等。 2特异性抢救药:阿托品 + 胆碱酯酶复活药 (碘解磷定),第五节 M胆碱受体阻断药 阿托品(atropine) 【作用】 1. 抑制腺体分泌 汗腺、唾液腺最强泪腺、呼吸道腺体胃酸 分泌(较弱) 治疗量皮肤干燥,口干。 2 眼的影响 :与毛果芸香碱相反 (1)扩瞳:阻断括约肌M受体,辐射肌相对占优势。 (2)眼内压增高:瞳孔扩大虹膜退向周边前房角间隙变窄 房水回流受阻,眼内压。 (3)调节麻痹:阻断M受体睫状肌松弛(退向周边,悬韧带 拉紧晶状体变扁平)视近物模糊,视远物清晰。,3. 抑制内脏平滑肌: 与功能状态有关,对痉挛平滑肌显著 胃肠平滑肌抑制显著,解除痉挛绞痛. 膀胱逼尿肌抑制作用,缓解尿急、尿频. 胆道、输尿管、支气管 作用弱,单用效差. 4. 心血管:主要为抗迷走作用 心率 小剂量(0.5mg)心率 大剂量(12mg)心率(窦房节解除M2对起搏点的阻断) 5. 中枢;1-2mg兴奋中枢;中毒剂量10mg 兴奋转为抑制,死亡.,临床应用 1. 缓解内脏痉挛 胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效好。 胆、肾绞痛单用差+镇痛药。 遗尿症有效(松弛膀胱) 2. 抑制腺体分泌 (1)麻醉前给药 (2)严重盗汗、流涎症 3. 眼科用药: (1)虹膜睫状体炎 (2)眼底检查:扩瞳1周,后马托品替代 (3)配镜验光:麻痹睫状肌,准确测屈光度,但作用几天, 仅用于儿童。,4. 抗慢型心律失常 窦性心动过缓、传导阻滞等。 5. 抗休克 感染性休克(中毒性菌痢、肺炎、流脑) 改善微循环,高热、心率快不用。 6. 解救有机磷中毒;毒蕈中毒,【不良反应】作用广泛,副作用多。 抑制腺体:口干、皮肤干燥、体温升高。 对眼影响:视力模糊、升高眼压禁用青光眼 抑制平滑肌:排便、排尿困难。 心血管:剂量大心率快。 中枢毒性:兴奋抑制抑制
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