梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗,叶晓光 广州医学院第二附属医院,大 纲,胆汁淤积（Cholestasis）相关知识 临床常用的护肝药物作用机理 异甘草酸镁作用特点及临床证据,病 因,肝外胆管梗阻,胆汁淤积性疾病,肝内胆管梗阻,肝细胞分泌方式改变,肝内型胆汁淤积,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积 病毒性肝炎胆汁淤积 酒精或非酒精性脂肪性肝炎 药物或胃肠外营养所致胆汁淤积 遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏 妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌 良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病 管壁发育异常：如先天性肝纤维化 血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病 肝硬化（各种原因）,胆汁淤积的病因,Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.,PBC: 原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎 CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,胆管细胞性胆汁淤积,PBC、PSC及合并AIH重叠综合症 IgG4相关性胆管炎 特发性成人肝内胆管缺失症 管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征 囊性纤维化,药物性胆管病 移植物抗宿主病 继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,肝外胆汁淤积,胆系疾病 胆总管结石 先天性肝外胆管闭锁 胆总管/Oddi括约肌狭窄 胆管寄生虫,胆总管囊肿 肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫） 胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,肝硬化,胆道梗阻导致肝损伤的机制,张爱龙，薛新波.梗阻性黄疸时对肝损害的机制研究现状.临床外科学杂志.2003.11：7274,肝损伤机理-炎症反应贯穿各个环节,梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应,犬梗阻性胆管损伤后肝脏功能和胆管局部病理学改变的研究,梗阻后炎症因子明显升高,犬梗阻性胆管损伤,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现 碱性磷酸酶升高 谷氨酰转肽酶升高 高胆红素血症 高结合胆红素血症 高胆固醇血症及黄色瘤形成 血清胆汁酸盐升高,肝外表现 瘙痒 疲倦 脂肪吸收不良所致脂肪泻 脂溶性维生素吸收不良 胆固醇吸收不良 骨质疏松,病史、体检,肝功能试验,ALP和GGT,B超、CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻,手术、 内镜、 经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267 陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年,梗阻性黄疸的治疗,长时间黄疸,肝功能损害,营养不良,维生素K吸收障碍,解除梗阻、迅速退黄、快速恢复肝功能,及早解除梗阻是基本治疗措施 非手术或手术治疗,在减黄手术后和胆道引流围手术期解除梗阻的同时合并使用保肝药物是必须的， 有利于患者恢复肝功能 减少并发症的发生 对恶性梗阻性黄疸，有利于提高患者生存质量,合理选用药物治疗 提升术前肝功能 减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤 防治术后肝功能减低,补充维生素K,保肝,营养支持,？,选择手术治疗时需要充分考虑利弊,手术能否解决目前存在问题,肝功能是否能够耐受手术,梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别 与胆道梗阻手术后并发症密切相关,刘学勇张红欣等梗阻性黄疸手术危险因素分析中国厂矿医学2008年4月第21卷第2期,术前黄疸越深 术后并发症越高,312例阻黄患者，按血清胆红素水平分为四组，观察不同组的术后并发症发生率,金光华等。梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨 中国实验诊断学 2006；20（8）：762-764,P 0.01,P 0.01,P 0.01,P 0.01,P 0.01,171mol/ L, 171mol/ L 200mol/ L, 200mol/ L 342mol/ L,342mol/,大 纲,胆汁淤积相关知识 临床常用的护肝药物作用机理 异甘草酸镁作用特点及临床证据,22,保肝护肝立足点的变化,上世纪5060年代 “三高一低”原则 高糖 高蛋白 高维生素 低脂肪,上世纪80年代后 清除自由基 促进肝酶及能量产生 保护细胞膜的完整性 维持细胞膜的流动性,抗炎、抗氧化 保护肝细胞膜和细胞器 清除氧自由基 抗脂质过氧化 阻止和清除脂肪在肝脏浸润 直接或间接抗纤维化作用等作用,“护肝药”,可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过程，改善生化指标。,肝细胞损伤的药物干预,谷光甘肽（GSH） 硫普罗宁 多烯磷脂酰胆碱 S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe） 甘草酸制剂 N-乙酰半胱氨酸 水飞蓟素（Silymarin） 苦参碱类生物碱 保肝中成药,几个保肝药物的作用靶点,缓解炎症药物： 激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎 甘草酸： 包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁、天晴甘平、天晴甘美 有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用,抗氧化、解毒药物： 还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用 葡醛内酯：肝泰乐 乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药,降酶药物： 联苯双酯： 对ALT有较好的降酶效果，80%病人服药后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常35月后才渐减药 五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳,细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱 易善复、易必生 细胞膜成分，能促进肝细胞膜的再生修复，防止肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常 常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害,退黄药物（1）： 熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作用减轻胆盐毒性：抑制肠道吸收有毒内源性胆盐；抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁；改变细胞代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用；利胆作用；稳定肝细胞膜 腺苷蛋氨酸（思美泰）：有显著的促胆汁排泄功能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害 门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环，兼有降血氨作用,退黄药物（2）： 中成药制剂： 丹参注射液：可扩张血管、改善肝内微循环，促进坏死肝细胞的修复和再生，抑制肝脏纤维组织增生，抗纤维化作用；对本品过敏者禁用 苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用 茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒,改善肝脏微循环，促胆汁分泌： 可选用：低分子右旋糖苷250500ml、654-2 1020mg、肝素12502500u，静滴 中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片 以上药物用于凝血酶原时间不长病人，尤适用于伴有肝内淤胆患者，注意此类药物会使PT延长 前列地尔（凯时）：扩张肝脏血管，1020ug qd，静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用,改善肝细胞代谢： 口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸 促进肝细胞再生： 促肝细胞生长因子 胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法：易发生低血糖，现已较少使用 抗纤维化： 安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐（含党参、柴胡、黄芪等）、丹参口服制剂,改善代谢,抗过敏,促胆汁分泌,抗纤维化,解毒,改善循环,膜保护剂,众多护肝药物？如何选择？,35,药物选择时的注意点,体内外作用的不一致性 不宜过于强调某一药物的疗效 高价者未必高效、新药未必优于老药 个体化原则及不同病程阶段的选择 合理联合用药,36,按循征医学的原则正确评估肝炎治疗药物,病例差异：年龄、性别、病程、临床类型、 免疫状态、病情活动性等 检测差异：试剂生产厂家、批号， 检测方法、操作技术等 治疗差异：药物产地、品种、采集时间、 药用部位、制剂加工、贮藏等 统计差异：缺少随机双盲对照的多中心研究， 或样本太小，或缺乏随访,大 纲,胆汁淤积相关知识 临床常用的保肝药物作用机理 异甘草酸镁作用特点及临床证据,甘草酸制剂,从甘草中提取的有效单体，有18-a，18-两种单体，现代研究表明，18-a具有比18-更好的抗炎保肝作用，且安全性更好； 作用机理：通过抑制磷脂酶A2活化，减少细胞因子形成，抑制过氧化物歧化酶活性，减少自由基产生，多环节，多靶点减轻肝脏炎症反应，恢复肝细胞功能； 代表药物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美,甘草酸制剂的研发历程,天晴甘美，最新一代甘草酸,40,体含量,体含量,手性药物-天晴甘美（异甘草酸镁）产品标识的释义,天晴甘美的中文的图形效果为四字相连，代表正大天晴在甘草酸药物研究领域的不断进取。,甘草叶 它反映了天晴甘美是来源于天然药物经过提纯和转化等步骤而形成的化学单体药物的特色,天晴甘美的英文“Cameo”与甘美的汉语拼音是谐音，其中文释义为 经过雕琢的宝石，意寓天晴甘美是药物研发中的一颗经过雕琢的璀璨宝石，身价不凡。橙黄色代表 天晴甘美在甘草酸药物研究领域的 里程碑式的辉煌。,异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。,Ref：研究天晴甘美与体甘草酸在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系,20,天晴甘美具有更高的肝脏靶向性,天晴甘美双重抑制磷脂酶A2,43,天晴甘美抗炎保肝具有双向机制,天晴甘美双重抑制磷脂酶A2,44,天晴甘美抗炎保肝具有双向机制,Meta 分析结果为RR=1.378 ；95%可信区间为(1.2431.529)，P0.01,秦刚，施光峰等，中华传染病杂志2005 年10 月第23 卷第5期,甘草酸护肝作用确切,体甘草酸单铵出现伪醛固酮症,两项研究显示体甘草酸单铵组少数病例出现一过性高血压、水肿等不良反应。,45,甘草酸的副作用来源,甘草酸能抑制肾脏11-羟基类固醇脱氢酶（11-OHSD），使肾脏皮质醇生物转变率明显降低，从而阻止皮质醇（Cortisol）转化为可的松（Cortisone）。从而使尿 “可的松/皮质醇” 比值明显下降。 由于抑制11-OHSD,肾皮质醇水平增加，引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。,46,天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”,天晴甘美对肾脏11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于体甘草酸(P0.05),47,俞进等，中国现代应用药学；2003，3,茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）,天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”,天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸酐组。 不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。,48,65%,异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） III期临床研究总结,研究设计,采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 根据II期研究结果，疗程为2周。,疗效指标：总有效率（显效例数有效例数）/总例数100,主要疗效指标（治疗终点时的综合疗效） 显效：治疗前