Q7 ICH 三方协调指导原则三方协调指导原则 2000 年年 11 月月 公开咨询以后的一致意见公开咨询以后的一致意见 （ICH 进程第四阶段）进程第四阶段） 活性药物成分（活性药物成分（API）的）的 GMP 指南指南 目录目录 1 前言 1.1 目的 1.2 适用性 1.3 范围 2 质量管理 2.1 总则 2.2 质量部门的职责 2.3 生产活动的职责 2.4 内部审计（自检） 2.5 产品质量回顾 3 人员 3.1 员工资格 3.2 员工卫生 3.3 顾问 4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.2 公用设施 4.3 水 4.4 限制 4.5 照明 4.6 污物和废料 4.7 卫生和维护 5 工艺设备 5.1 设计和建造 5.2 设备维护和清洁 5.3 校验 5.4 计算机化系统 6 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.2 设备的清洁和使用记录 6.3 原料、中间体、API 的标签材料和包装材料的记录 6.4 主生产指令（主要生产和控制记录） 6.5 批生产记录 （批生产和控制记录） 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录审核 7 物料管理 7.1 控制通则 7.2 接收和待验 7.3 进厂生产物料的取样和检测 7.4 贮存 7.5 再评价 8 生产和过程控制 8.1 生产操作 8.2 时间限制 8.3 生产过程中的取样和控制 8.4 中间体或 API 的混批 8.5 污染控制 9 API 和中间体的包装和贴签 9.1 通则 9.2 包装材料 9.3 标签的发放和控制 9.4 包装和贴签操作 10 贮存和分发 10.1 入库规程 10.2 分发规程 11 实验室控制 11.1 控制通则 11.2 中间体和 API 的检测 11.3 分析方法的验证-参见 12 11.4 检验报告 11.5 API 的稳定性监测 11.6 有效期和复检期 11.7 留样 12 验证 12.1 验证策略 12.2 验证文件 12.3 确认 12.4 工艺验证方法 12.5 工艺验证程序 12.6 对已验证的系统的定期审核 12.7 清洁验证 12.8 分析方法的验证 13 变更控制 14 物料的拒收和再使用 14.1 拒收 14.2 返工 14.3 重新加工 14.4 物料和溶剂的回收 14.5 退货 15 投诉和召回 16 合同生产商（包括实验室） 17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再贴签商 17.1 适用性 17.2 已分发的 API 和中间体的可追溯性 17.3 质量管理 17.4 中间体和 APIs 的再包装、再贴签和存放 17.5 稳定性 17.6 信息传递 17.7 投诉和召回的处理 17.8 退货处理 18 对细胞培养/发酵生产的 API 的专用指南 18.1 通则 18.2 细胞库的维护和记录保存 18.3 细胞培养和发酵 18.4 收集、分离和纯化 18.5 病毒去除/灭活步骤 19 供临床试验用的 API 19.1 通则 19.2 质量 19.3 设备和设施 19.4 原材料的控制 19.5 生产 19.6 验证 19.7 变更 19.8 实验室控制 19.9 文件 20 术语 1 前言前言 1.1 目的目的 本指南旨为在适当的质量管理体系下为活性药物成分 （APIs） 的生产提供关于药品生产 质量管理规范(GMP)方面的指导。本指南也有助于确保 APIs 达到其预期的质量和纯度。 本指南中的“生产”一词被定义为包括 APIs 的物料接受、生产、包装、再包装、贴签， 再贴签、质量控制、放行、贮存和分发等在内的所有操作，以及相关的控制。本指南中的术 语“应当”指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一 种方法。本指南中的“现行药品生产质量管理规范（cGMP） ”与 “药品生产质量管理规范 （GMP） ”是相同的。 总体上，本指南不涉及从事生产的人员安全方面的问题，亦不包括环境保护的问题，这 些方面的管理是生产企业的内在责任并受国家法律的约束。 本指南无意来规定注册/申报的要求或修改药典的要求。也不影响相关的管理机构对原 料药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定 APIs 具体的注册/申报要求的职能。 在 注册/申请文件中的所有承诺皆应符合要求。 1.2 适用性适用性 世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此。当一种物质 在某一地区或国家被作为 APIs 进行生产，或已在制剂生产中使用时，它应当按照本指南的 要求进行生产。 1. 3 范围范围 本指南适用于人用药品（医疗用品）中所使用的 APIs 的生产。也同样适用于无菌 APIs 灭菌之前的生产。本指南不包括无菌 APIs 的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府关 于药品（医疗用品）的 GMP 指南的要求进行。 本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联 合生产的 APIs。第 18 节描述了由细胞培养/发酵途径生产的 APIs 的专用指南。 本指南不包括所有疫苗，全细胞，全血和血浆，血液和血浆制品（血浆提取物）和基因 治疗的 APIs。但是，该指南中涵盖由血液和血浆作为原材料制得的 APIs。值得注意的是， 细胞基质（哺乳动物、植物、昆虫和微生物的细胞、组织或动物来源包括转基因动物）和前 期的工艺步骤工序可能遵守 GMP 的规范，但不包含在本指南之内。此外，本指南不适用于 用医用气体、大包装的药品（医疗用品）和放射性药物的生产/控制。 19节包含的指南仅适用于为生产临床试验 （研究用药品） 用药品中使用的APIs的生产。 “API 起始物料”是一种原材料、中间体或在生产某一个 API 时，作为该 API 一个重 要结构片断被引入终产物结构中的另一个 API。一种“API 起始物料”可以是一种商品，也 可以是一种根据合同或商业协议从一个或多个供应商中购买的物质， 或者是企业自己生产的 物质。一般地“API 起始物料”有其特定的化学性质和结构。 生产企业应指定 API 生产的起点，并对确定起点的理由进行论证。对于合成工艺而言， 起始点即“API 起始物料”进入合成过程的那一点。对于其他工艺（例如发酵、提取、纯化 等） ，起始点的确定遵循具体问题具体分析的原则。表 1 所示为一般情况下“API”起始物 质”进入反应过程中的那一起始点。 从这一点开始， 中间体和/或原料药生产的各步操作， 皆应符合本 GMP 指南的相关要求。 这包括对 API 的质量有重大影响的关键步骤的验证。但是，应当注意的是，生产企业选择 的验证步骤并不一定是一个关键步骤。 本指南通常适用于表 1 中灰色区域的步骤，但这并不意味着需要完成所列的所有步骤， 在 API 生产过程中，GMP 的要求随着工艺的进行，从原料药的早期步骤到最后的步骤、精 制和包装，越来越严格。APIs 的物理加工如制粒、包衣、粒径的物理控制（如研磨、微粉 化）均需至少按照本指南的标准进行。 本指南不适用于“API 起始物料”引入前的步骤。 表 1 API 生产中本指南的适用范围 生产类型 在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色） 化学生产 “API 起始 物料”的生 产 “API 起始 物料”进入 反应过程 中间体的产 生 分离和纯化 物理过程和 包装 动物来源的 API 器官、液体 或组织的收 集 切片，混合 和/或初始过 程 “API 起始 物料”进入 反应过程 分离和纯化 物理过程和 包装 植 物 中 提 取 的 API 植物的收集 切片和最初 的提取 “API 起始 物料”进入 反应过程 分离和纯化 物理过程和 包装 用为 API 的草药 提取物 植物的收集 切片和最初 的提取 进一步提取 物理过程和 包装 由碎片或粉状草 药组成的 API 植物的收集 和/或培养和 收割 切片/碎化 物理过程和 包装 生物技术发酵/ 细胞培养 主细胞库和 工作胞库的 建立 工作细胞库 的维护 细胞培养和/ 或发酵 分离和纯化 物理过程和 包装 传 统 产 生 一 种 API 的发酵 细胞库的建 立 细胞库的维 护 细胞进入发 酵阶段 分离和纯化 物理过程和 包装 2 质量管理质量管理 2.1 总则总则 2.10 质量应是参与生产的全体人员的共同职责。 2.11 药品生产企业应制订有效质量管理体系。 2.12 质量管理体系应包含组织结构、程序、工艺和资源，以及确保 API 达到其预期的质量 和纯度要求所必要的活动。所有与质量相关的活动皆应制度化和文件化。 2.13 应设独立于生产部门的质量部门， 来履行质量保证 （QA） 和质量控制 （QC） 的职责。 QA 和 QC 岗位可以单独设置，也可以是同一个人或同一个小组，这取决于机构的结构和规 模大小。 2.14 应当指定授权放行中间体和 APIs 的人员。 2.15 所有与质量有关的活动皆应及时记录在案。 2.16 任何偏离既定规程的偏差都应皆应记录并加以解释。对于关键性偏差应进行调查，并 GMP 要求增加 记录调查过程和结果。 2.17 除非另有规定（例如，10.20 节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间 体） ，在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用。 2.18 应当建立相关规程，确保责任管理部门能及时得到有关药政部门的常规调查、严重 GMP 缺陷、产品缺陷及相关的活动（如质量投诉、召回、药政活动等）方面的通知。 2.2 质量部门的职责质量部门的职责 2.20 质量部门应参予所有与质量相关的事务。 2.21 质量部门应审核和批准所有与质量相关的文件。 2.22 应设立独立的质量部门，其主要职责不得授权。应书面描述质量部门的职责，包括但 并不局限于以下条款： 1 放行或拒绝所有的 APIs，放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。 2 制订一套放行或拒绝原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度。 3 在 API 出厂前审核已完成的每批产品关键步骤的生产和实验室质量控制记录。 4 确保重大偏差进行了调查并已解决。 5 批准所有的质量标准和主生产指令。 6 批准所有影响中间体或 APIs 质量的规程。 7 确保内部审计（自检）的执行。 8 批准中间体和 API 的合同生产企业。 9 批准对中间体和 API 的质量有潜在影响的变更。 10 审核和批准验证方案和报告。 11 确保与质量相关的投诉的调查和解决。 12 确保使用有效的规章制度维护和校正关键设备。 13 确保物料已进行了适当的检测并出具结果。 14 确保具有能支持 APIs 和/或中间体的复检期和有效期的稳定性数据。 15 执行产品质量回顾（详见 2.5 节） 2.3 生产生产活动活动的职责的职责 应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款： 1 根据书面规程起草、审核、批准和分发中间体或 APIs 生产的操作说明。 2 按照已获批准的操作说明生产 APIs 和中间体。 3 审核所有产品批记录，确保已全部完成并有签字。 4 确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到调查并记录结论。 5 确保清洁生产设施，必要时进行清毒。 6 确保进行必要的校正并保持记录。 7 确保厂房和设备得到维护并记录。 8 确保验证方案和报告得到审核并批准。 9 评估有关产品、工艺及设备的变更申请。 10 确保新的和改进后的（必要时）厂房和设备得到确认。 2.4 内部审计内部审计（自检自检） 2.4 为了检验和 APIs 的 GMP 规则的一致性，应根据已批准的计划进行定期的自检。 2.41 须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业的管理负责人员汇报。获得批准后的整 改措施应及时有效地完成。 2.5 产品质量回顾产品质量回顾 2.50 为了验证生产过程的一致性，应对 APIs 进行定期的质量检查，一般情况下，这种检 查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容： 回顾关键的过程控制和关键的 API 测试结果。 回顾未能符合质量标准的所有批次。 回顾所