兽用生物制品研究、注 册及管理新要求,1,2004年国务院发布新的兽药管理条例以后，农业部针对兽药研究、注册、技术评审和行政审批等出台了兽药注册办法（44号令）、新兽药研制管理办法（55号令）、442号公告、446号公告、449号公告、683号公告、农业部兽药评审专家管理办法及兽药注册评审工作程序等一系列配套管理规章，对兽药注册、技术评审、行政审批、专家管理、公开办事程序起到良好的指导与规范作用，使新兽药研制、注册，乃至生产与使用都迈上了一个新台阶。但是，就注册技术资料而言，国内外注册申报资料很不完全，缺项较多，给技术评审带来困难，也存在审查水平不一致等问题。以下是在兽用生物制品技术评审过程中执行以上法规与规章的一些做法、基本要求和体会。,2,一、国家对兽药的管理要求,(一)兽药管理条例 兽药管理条例（简称：条例）涉及新兽药研制和注册的内容共5条，即第6-10条。主要内容包括研制新兽药的基本要求，新兽药临床试验管理，新兽药注册申报和评审、质量复核、批准管理等规定。,3,一、国家对兽药的管理要求,1条例规定研制新兽药首先要有正确的名称、标明主要成分、理化性质； 2确立研制方法、生产工艺、质量标准和检测方法； 3提供药理和毒理试验结果、临床试验报告和稳定性试验报告； 4提供环境影响报告和污染防治措施； 5 研制的新兽药属于生物制品的，还应当提供菌（毒、虫）种、细胞等有关材料和资料。菌（毒、虫）种、细胞由国务院兽医行政管理部门指定的机构保藏； 6 强调对知识产权进行保护； 7基因工程疫苗产品应经农业部进行生物安全评价； 8使用一类微生物，必须经农业部批准。,4,一、国家对兽药的管理要求,（二）新兽药研制管理办法（农业部第55号令） 1新生物制品研制数据基本要求 55号令第四条明确规定：研制新生物制品应提供菌（毒、虫）种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等。 第六条规定：一类病原微生物，应按照病原微生物实验室生物安全管理条例和高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法等经农业部批准，并在取得高致病性动物病原微生物实验室资格证书的实验室进行试验。 同时还应提交研制单位基本情况、研究目的和方案、生物安全防范措施等书面资料。 必要时，由农业部指定参考实验室对微生物菌（毒、虫）种进行风险评估和实用性评价。,5,一、国家对兽药的管理要求,2临床试验审批 申请人在完成新生物制品实验室基础试验数据研究后，应向农业部提出临床试验申请，申请时应按照第八条要求提供9份资料或文件（见55号令），其中核心文件是： 临床试验申请表、临床试验方案和临床试验协议（合同）（地方政府兽药行政主管部门批准）。 临床试验主要考察新生物制品的安全、效力、稳定性、免疫持续期是否与拟定的质量标准一致，是否达到标准要求。,6,一、国家对兽药的管理要求,（三）兽药注册办法（农业部第44号令） 兽药注册办法共计九章四十五条。其中第二章,增加新兽药临床试验方案、资料、审批；注册资料应完整、规范，数据真实、可靠；承诺不侵犯知识产权； 引用资料，应注明期刊名称、页码；监测期内、基因产品未通过生物制品安全评价，材料不符合要求等情形，不受理注册。 注册方式分为：新兽药注册、进口注册、变更注册、再注册（2004.11.15.发布，2005.1.1.实施）。 根据兽药管理条例和兽药注册办法的规定，农业部同时制定了442号公告，2005年1月1日起施行。内容包括： 兽用生物制品注册分类及注册资料要求 化学药品注册分类及注册资料要求 中兽药、天然药物分类及注册资料要求 兽医诊断制品注册分类及注册资料要求 兽用消毒剂分类及注册资料要求 兽药变更注册事项及申报资料要求 进口兽药再注册申报资料项目,7,二、主要注册资料要求,农业部第442号公告 （一）预防用兽用生物制品注册资料项目包括八个方面，27项： 一般资料14项； 生产与检验用菌（毒、虫）种的研究资料510项； 生产用细胞的研究资料1113项； 主要原辅材料选择的研究资料14项； 生产工艺的研究资料1518项； 产品的质量研究资料1924项； 中间试制研究资料25项； 临床试验研究资料2627项。,8,二、主要注册资料要求,一般资料 1生物制品的名称： 新制品的名称包括通用名、英文名、汉语拼音和商品名。通用名应符合“兽用生物 制品命名原则”的规定。必要时，应提出命名依据。 2证明性文件： 申请人合法登记的证明文件、中间试制单位的兽药生产许可证、兽药GMP合格证、基因工程产品的安全审批书、实验动物合格证、实验动物使用许可证、临床试验批准文件等证件的复印件； 申请的新制品或使用的配方、工艺等专利情况及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书； 研究中使用了一类病原微生物的，应当提供批准进行有关实验室试验的批准性文件复印件； 直接接触制品的包装材料和容器合格证明的复印件,9,二、主要注册资料要求,一般资料(1-4) 3制造及检验试行规程（草案）、质量标准及其起草说明 制造及检验试行规程（草案）、质量标准及其起草说明，应附各项主要检验的标准操作程序，应参照有关要求进行书写。起草说明中应详细阐述各项主要标准的制定依据和国内外生产使用情况。各项检验的标准操作程序应详细并具有可操作性。 4说明书、标签和包装设计样稿 应按照国家有关规定进行书写和制作。,10,二、主要注册资料要求,生产与检验用菌（毒、虫、细胞）种研究资料(5-13) 5生产用菌（毒、虫）种来源和特性 原种的代号、来源、历史（包括分离、鉴定、选育或构建过程等），感染滴度，血清学特性或特异性，细菌的形态、培养特性、生化特性，病毒株对细胞的适应性等研究资料。 6生产用菌（毒、虫）种种子批建立的有关资料 生产用菌（毒、虫）种原始种子批、基础种子批建立的有关资料，包括各种子批的传代方法、数量、代次、制备、保存方法。 7生产用菌（毒、虫）种基础种子的全面鉴定报告 包括：外源因子检测、鉴别检验、感染滴度、免疫原性、血清学特性或特异性、纯粹或纯净性、毒力稳定性、安全性、免疫抑制特性等。,11,二、主要注册资料要求,生产与检验用菌（毒、虫、细胞）种研究资料(5-13) 8生产用菌（毒、虫）种最高代次范围及其依据 9检验用强毒株代号和来源 检验用强毒株包括试行规程（草案）中规定的强毒株以及研制过程中使用的各个强毒株。对已有国家标准强毒株的，应使用国家标准强毒株。 10检验用强毒株纯净、毒力、含量测定、血清学鉴定等试验的详细方法和结果,12,二、主要注册资料要求,生产与检验用菌（毒、虫、细胞）种研究资料(5-13) 生产用细胞研究资料 11。生产用细胞的来源和特性 生产用细胞的代号、来源、历史（包括细胞系的建立、鉴定和传代等），主要生物学特性、核型分析等研究资料。 12.生产用细胞库 生产用细胞原始细胞库、基础细胞库建立的有关资料，包括各细胞库的代次、制备、保存及生物学特性、核型分析、外源因子检验、致癌、致肿瘤试验等。 13.生产用细胞的代次范围及其依据,13,二、主要注册资料要求,原辅材料研究资料(14) 14.主要原辅材料的来源、检验方法和标准、检验报告等 对生产中使用的原辅材料，如国家标准中已经收载，则应采用相应的国家标准，如国家标准中尚未收载，则建议采用相应的国际标准。牛源材料符合国家有关规定的资料。,14,二、主要注册资料要求,生产工艺研究资料(15-18) 15.主要制造用材料、组分、配方、工艺流程等 16制造用动物或细胞的主要标准 17.构建的病毒或载体的主要性能指标（稳定性、生物安全） 18.疫苗原液生产工艺的研究应包括优化主要技术参数： 1）细菌（病毒或寄生虫等）的接种量、培养或发酵条件、灭活或裂解工艺的条件（可能不适用）； 2）活性物质的提取和纯化； 3）对动物体有潜在毒性物质的去除（可能不适用）； 4）联苗中各活性组份的配比和抗原相容性研究资料； 5）乳化工艺研究（可能不适用）； 6）灭活剂、灭活方法、灭活时间和灭活检验方法的研究（可能不适用）。,15,二、主要注册资料要求,产品质量研究资料(19-24) 19.成品检验方法的研究及其验证资料 20.与同类制品的比较研究报告 仅适用于第三类制品。根据菌（毒、虫）株、抗原、主要原材料或生产工艺改变的不同情况，可能包括下列各项中的一项或数项中部分或全部内容。 （1）与原制品的安全性、效力、免疫期、保存期比较研究报告； （2）与已上市销售的其他同类疫苗的安全性、效力、免疫期、保存期比较研究报告； （3）联苗与各单苗的效力、保存期比较研究报告。,16,二、主要注册资料要求,产品质量研究资料(19-24) 21.用于实验室试验的产品检验报告 22.实验室产品的安全性研究报告 （1）用于实验室安全试验的实验室产品的批数、批号、批量，试验负责人和执行人，试验时间和地点，主要试验内容和结果； （2）对非靶动物、非使用日龄动物的安全试验（可能不适用）； （3）疫苗的水平传播试验（可能不适用）； （4）对最小使用日龄靶动物、各种接种途径的一次单剂量接种的安全试验；,17,二、主要注册资料要求,产品质量研究资料(19-24) 22.实验室产品的安全性研究报告 （5）对靶动物单剂量重复接种的安全试验； 6）对靶动物一次超剂量接种的安全试验； （7）对怀孕动物的安全试验（可能不适用）； （8）疫苗接种对靶动物免疫学功能的影响（可能不适用）； （9）对靶动物生产性能的影响（可能不适用）； （10）根据疫苗的使用动物种群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等，提供有关的制品毒性试验研究资料。必要时提供休药期的试验报告。,18,二、主要注册资料要求,产品质量研究资料(19-24) 23.实验室产品的效力研究报告 （1）用于产品效力试验的批数、批号、批量，试验负责人和执行人，试验时间和地点，主要试验内容和结果； （2）至少3批制品通过每种接种途径对每种靶动物接种的效力试验； （3）抗原含量与靶动物免疫攻毒保护结果相关性的研究（可能不适用）； （4）血清学效力检验与靶动物免疫攻毒保护结果相关性的研究（可能不适用）； （5）实验动物效力检验与靶动物效力检验结果相关性的研究（可能不适用）；,19,二、主要注册资料要求,产品质量研究资料(19-24) 23.实验室产品的效力研究报告 （6）不同血清型或亚型间的交叉保护试验研究（可能不适用）； （7）免疫持续期试验； （8）子代通过母源抗体获得被动免疫力的效力和免疫期试验（可能不适用）； （9）接种后动物体内抗体消长规律的研究； （10）免疫接种程序的研究资料。 24.至少3批产品的稳定性（保存期）试验报告,20,二、主要注册资料要求,中间试制研究资料 (25) 25.中间试制报告 中间试制报告应由中间试制单位出具（兽药GMP生产条件），应包括以下内容： 1）中间试制的生产负责人和质量负责人、试制时间和地点； 2）生产产品的批数（连续510批）、批号、批量； 3）每批中间试制产品的详细生产和检验报告； 4）中间试制中发现的问题等。,21,二、主要注册资料要求,临床试验研究资料 (26-27) 26.临床试验研究资料 1）应按照有关技术指导原则的要求提出拟进行的临床试验的详细方案，并报告已经进行的临床试验的详细情况。 2）临床试验中应使用至少3批经检验合格的中间试制产品进行较大范围、不同品种的使用对象动物试验，进一步观察制品的安全性和效力。,22,二、主要注册资料要求,临床试验研究资料 (26-27) 临床试验中靶动物数量应符合下列要求： 大动物1000头 中小动物10000头（只） 禽类20000羽（只） 鱼20000尾 注：（1）第一类制品的临床试验动物数量应加倍； （2）数量较少、饲养分散的特殊动物的数量可酌情减少； （3）大动物系指牛、马、骡、驴、骆驼等； （4）中小动物系指猪、羊、犬、狐