第七章 药品冷冻干燥的 GMP 工艺验证第一节 GMP 对药品工艺验证的要求GMP 对药品工艺验证的原则要求是：1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。2、 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行验证。3、 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核批准。4、 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。5、 药品生产过程的验证内容必须包括：a) 空气净化系统b) 工艺用水及其变更c) 设备清洗d) 主要原辅材料变更e) 灭菌设备和药液滤过及灌封（分装）系统。 （适用于无菌药品生产过程的验证）第二节 药品冷冻干燥的 GMP 验证方案 以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案”为例，来说明药品冷冻干燥的 GMP 工艺验证。一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、 方案起草审批设备名称 设备编号 验证方案编号起 草 姓 名 日 期起草人 审 核 姓 名 日 期质管部长 批 准 姓 名 日 期验证委员会主任 2、 验证人员名单部门 姓名生产管理部 质量管理部 设备动力部 验证小组组长 3 、 概述3.1 冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上，对外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准的产品。3.2 验证目的：通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过程能进行严格的控制，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。3.3 本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。4 、 生产工艺流程图( 见附页)5 、 相关文件文件名称 生效时间外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉工艺规程 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉质量标准 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉检验操作规程 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉中间产品检验操作规程 纯化水检验操作规程 注射用水检验操作规程 无菌检查法标准操作规程 表面微生物监测标准操作规程 手部微生物监测标准操作规程 冻干粉针生产过程质量监控标准操作规程 注射用无菌粉末装量差异检查法标准操作规程 注射用无菌粉末澄明度检查法标准操作规程 标签质量标准 使用说明书质量标准 纸盒质量标准 纸箱质量标准 物品进出生产区标准操作规程 原辅料领用标准操作规程 物料称量标准操作规程 盒签打印标准操作规程 稀释除菌岗位标准操作规程 洗瓶岗位标准操作规程 灌装岗位标准操作规程 冻干岗位标准操作规程 轧盖岗位标准操作规程 包装岗位标准操作规程 洗刷岗位标准操作规程 蒸汽灭菌标准操作规程 干热灭菌标准操作规程 一次性手套使用标准操作规程 微过滤器标准操作规程 微过滤器清洗标准操作规程 超声波洗瓶机标准操作规程 超声波洗瓶机维修保养标准操作规程 超声波洗瓶机清洁标准操作规程 半加塞灌装机标准操作规程 半加塞灌装机维修保养标准操作规程 半加塞灌装机清洁标准操作规程 轧盖机使用、清洁、维护保养标准操作规程 喷雾剂灌装旋盖机标准操作规程 喷雾剂灌装旋盖机维修保养标准操作规程 喷雾剂灌装旋盖机清洁标准操作规程 净化热风循环烘箱标准操作规程 净化热风循环烘箱维修保养标准操作规程 净化热风循环烘箱清洁标准操作规程 纯蒸汽灭菌柜标准操作规程 纯蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程 纯蒸汽灭菌柜维修保养标准操作规程 冷冻干燥机标准操作规程 冷冻干燥机维修保养标准操作规程 冷冻干燥机清洗标准操作规程 贴标机维修保养标准操作规程 贴标机标准操作规程 折纸机使用、清洁、维护保养标准操作规程 喷码机标准操作规程 6 、 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件验证6.1 目的：验证冻干粉制剂生产线的生产要素满足外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件，从而保证用该生产线生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司的内控标准。6.2 原辅材料确认：所有的原辅材料必须符合内控质量标准。项目 合格标准 实际情况bFGF 原液 符合内控质量标准 人血白蛋白 符合内控质量标准 甘露醇 符合内控质量标准 注射用水 符合内控质量标准 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：6.3 生产人员项目 合格标准 实际情况所有生产人员 已接受无菌生产标准操作规程培训 稀释过滤人员 手卫生检测合格 灌装人员 手卫生检测合格 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人： 6.4 主要生产设备设备名称 合格标准 实际情况超声波清洗机 设备验证方案已执行并得到认可 灌装加塞机 设备验证方案已执行并得到认可 微滤器 滤芯清洁，起泡点试验合格，已灭菌 冷冻真空干燥系统 设备验证方案已执行并得到认可 6.5 空气净化系统项目 合格标准 实际情况制剂净化空调系统验证 已执行并得到认可 灌装室层流罩 符合 100 级要求 精滤层流罩 符合 100 级要求 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人： 6.6 注射用水质量取样点 合格标准 实际情况洗瓶间 符合注射用水质量标准 稀释过滤室 符合注射用水质量标准 洗涤间 符合注射用水质量标准 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人： 6.7 清场检查项目 合格标准 实际情况稀释过滤室 房间清洁，无任何前一批生产的污物 洗烘间 房间清洁，无任何前一批生产的污物 超声波清洗机 设备清洁，无任何前一批生产的污物 净化热风循环烘箱 腔室、搁板光洁，无尘粒 纯蒸汽灭菌柜 腔室、搁板光洁，无尘粒 灌装室 房间清洁，无任何前一批生产的污物 灌装加塞机 设备清洁，无任何前一批生产的污物 轧盖间 房间清洁，无任何前一批生产的污物 轧盖机 设备清洁，无任何前一批生产的污物 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人： 6.7 灭菌工艺项目 合格标准 实际情况卫生级蒸汽灭菌柜验证方案 已执行并得到认可 灭菌程序 121，30 分钟 净化热风循环烘箱验证方案 已执行并得到认可 灭菌程序 250，1 小时 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人： 6.8 生产工艺文件项目 合格标准 实际情况现行处方及工艺规程 已批准并正确签发 生产指令 清楚、明确、充分 标准操作规程 正确简洁易行，不易引起误操作 偏差：结论：日期： 检查人： 复核人： 7 、 工艺过程验证7.6 目的：证明并保证由此工艺过程生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司内控标准，尤其是符合无菌性、装量控制标准。7.7 稀释过滤7.7.1 物料传递净化【工艺过程】物料在物料解包净化室按物料进入生产区标准操作规程解包、净化后放入传递柜。【验证方法】验证人员按人员进入洁净区操作规程进入万级走廊，目检净化后物料内包装表面清洁程度并记录，按表面微生物检验操作规程在物料内包装表面按每 100cm2 一个取样点取样依法培养，检查培养结果，记录下表。控制项目 标准 实际情况目测净化后物料内包装表面 清洁、无尘粒、无污迹 物料内包装表面微生物 取样点平均菌落数2 个 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 7.7.2 备料【工艺过程】按稀释过滤岗位操作规程准备好配料用具，做好原液解冻工作，根据工艺规程计算并称量好各种物料。【验证方法】配料人员备料完毕，验证人员按下表控制要求逐项检查并记录。控制项目 标准 实际情况原液解冻 301水浴 物料称量 准确，操作者、复核者均签名 备料完毕物料存放 符合定置要求 备料完毕物料台帐 账目清楚、经手人签名 物料洒落情况 不得有洒落现象 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 7.7.3 稀释【工艺过程】配料人员按稀释过滤岗位标准操作规程及工艺规程进行制品稀释。【验证方法】验证人员按下表验证项目分别进行验证，记录验证结果，并取样检测。验证项目 标准 验证结果时间控制 从原液解冻至签名稀释完的时间4hr 稀释液外观 无色澄明液体 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 7.7.4 药液精滤【操作过程】操作人员按稀释过滤岗位操作规程及微滤器标准操作规程操作规程进行药液精滤。【验证方法】验证人员按下表控制项目检查精滤过程并抽检滤液质量。控制项目 标准 实际情况使用前滤器起泡点压力 不小于 0.40MPa 滤器使用前 121，30 分钟蒸汽灭菌 滤液质量 活性 标示量的 150200% 澄明度 符合工艺要求 含菌量 0 个 /ml 使用后滤器起泡点压力 不小于 0.4MPa 稀释过滤操作是否执行本岗位标准操作规程 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 7.8 西林瓶洗烘【工艺过程】洗瓶人员按洗瓶洗塞岗位操作规程和超声波洗瓶机标准操作规程 、 净化热风循环烘箱标准操作规程完成西林瓶的洗烘。控制项目 标准 实际情况洗瓶机的操作参数 符合工艺要求 清洗后瓶子澄明度 符合工艺要求 瓶子的灭菌温度 250 灭菌时间 1 小时 洗瓶烘瓶操作是否执行本岗位标准操作规程 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 【验证方法】验证人员检查各步操作参数，从每盘取样 3 瓶，检查瓶子澄明度，记录检查结果。7.9 胶塞清洗【工艺过程】洗瓶人员按洗瓶洗塞岗位操作规程 蒸汽灭菌柜标准操作规程对胶塞进行清洗灭菌。【验证方法】验证人员检查各步操作参数，取最后一次注射用水检查其澄明度，记录检查结果。灭菌完毕后，取 100 个胶塞做无菌检查。控制项目 标准 实际情况纯化水清洗次数 3 次 注射用水清洗次数 3 次 胶塞最后洗水澄明度 符合工艺要求 灭菌程序 121，30 分钟 胶塞无菌检查 无菌 胶塞清洗与灭菌操作是否执行本岗位标准操作规程 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 7.10 灌装【工艺过程】按灌装岗位操作规程和半加塞灌装机标准操作规程进行药液灌装。【验证方法】验证人员按下表控制项目检查灌装过程并抽检灌封质量。控制项目 标准 实际情况装量 1.00.02ml 半加塞高度 胶塞两侧孔露在瓶口上沿 澄明度 符合工艺要求 灌装操作是否执行本岗位标准操作规程 偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 7.11 冻干工艺验证项目 合格标准 实际情况冻结速度 从常温至40 2用时 1.5 小时 升华干燥阶段品温控制 开始升华时机 402 保温 1 小时 -40-25 每半小时升 2 -25-15 每半小时升 1.5 -150 每半小时升 2.5 升华时间 10 小时完成升华 二次干燥品温控制 036 7 小时内由 0升至 36 361 保温 3 小时 冷凝器温度控制 开始降温时间 前箱温度达402 升华阶段 -45 二次干燥阶段 -45 保温阶段 -45 真空度的控制 开始抽真空时间 冷凝器温